フラグメント創薬による中枢移行性を有する新規経口HDAC2阻害剤の開発

抄録

ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）は、エピジェネティックな遺伝子の制御において重要な役割を果たし、神経変性疾患など、多くの疾患の治療標的として注目されている。特にHDAC2はヒストンアセチル化の低下と、それに伴う学習・記憶に関連する主要遺伝子の発現低下への関与が報告されており、中枢移行性を有するHDAC2阻害剤を開発することが、神経変性疾患の治療に有益であることを示唆している。筆者らは、フラグメントベース（FBDD）を首尾よく活用し、新規で中枢移行性と活性を兼ね備えるHDAC2阻害剤を見出した。タンパク質－リガンド複合体X線結晶構造情報を利用した構造ベース創薬（SBDD）により、中枢薬として適したプロファイルを維持しつつ、初期のフラグメントヒットから活性を大幅に改善させ、 in vitroおよびin vivoにおいて薬効を示すリード化合物へと導いたので紹介する。