抄録
腎臓、特に近位尿細管は医薬品や環境汚染物質の標的となるが、尿細管の部位（S1, S2, S3）によって物質の蓄積性や感受性が異なる。例えばシスプラチンは近位尿細管のS3領域を、カドミウム（Cd）はS1領域を障害するという報告があるが詳細は明らかになっていない。一方、私たちは、亜鉛輸送体のZIP8およびZIP14、2価鉄輸送体のDMT1等の金属輸送系がCdの細胞取り込みに関与していることを明らかにしてきた。Cdはメタロチオネイン（MT）との複合体として腎臓の糸球体で濾過された後、尿細管上皮細胞の管腔側膜を通ってエンドサイトーシスにより再吸収されると考えられている。そこで、私たちは実際の近位尿細管と似た環境を作るカップ培養系を用い、マウス腎臓近位尿細管不死化細胞の管腔側でのCd輸送を検討した。その結果、尿細管では、Cd-MTのエンドサイトーシスのみならず、ZIP8あるいはZIP14を介したCdイオンの取り込み系が存在すること、および、これら金属輸送体の発現がS1～S3で異なっていることを見出した。そこで、マウスの近位尿細管のS1, S2, S3それぞれの領域由来の細胞を入手し、性状解析を行った。まずこれらの細胞がtrans-wellでタイトジャンクションを形成し、カップ培養可能であることを確認した。この系で、S1, S2細胞に取り込まれたCdが管腔側に排泄されることを明らかにした。また、S3細胞がS1, S2細胞に比べてCdおよびMnに対して高感受性を示した。シスプラチンについてもS3細胞が高感受性を示した。今後、様々な腎毒性バイオマーカーの発現と管腔側への排泄を各部位ごとに細胞レベルで検討することにより、尿細管部位特異的毒性影響を評価することが期待できるのではないかと考えている。
