抄録
【背景・目的】医薬品開発において候補化合物の催不整脈作用，特に心電図におけるQT間隔延長作用を評価することは必須である．薬剤のQT間隔の延長メカニズムは主に2種類に大別される．1つは薬剤が心筋活動電位の再分極を担うK+電流（IKr）を減少させるIKrブロック作用，もう1つはIKrを生み出す細胞膜上のhERGチャネルタンパク質を減少させる細胞内輸送（hERG trafficking）阻害作用と再分極予備力の減少である．IKrブロック作用は比較的短時間の曝露で確認できる一方，hERG trafficking阻害作用はhERGタンパク質の代謝・生合成に関わるため、その評価には被験物質を長期間曝露する必要がある．そのため，hERG trafficking阻害作用を動物実験により評価することは難しいとされている。近年，iPS細胞技術が開発されたことにより、ヒト由来の心筋細胞を用いることが可能になった．そこで本発表ではhERG trafficking阻害作用が知られる化合物について、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いた検証を試みた．
【方法】ヒトiPS細胞由来心筋細胞はiCell cardiomyocytes（CDI社）を用いた．被験物質としてhERG trafficking阻害作用を有することが知られるProbucol，Pentamidine，Brefeldinを用いた．これらの薬剤をiCellに曝露し，曝露後10分，8時間，24時間，48時間の各時点で細胞外電位を10分間測定した．その後，hERG阻害剤として知られているE-4031を各濃度10分間漸増適用し，細胞外電位を取得した． FPDcF（細胞外電位持続時間）の変化やK+電流によって形成される2nd peakの電位変化，またEAD（早期脱分極）の発生の有無について注目した．
【結果・考察】48時間曝露後，媒体群と比較してFPDcFの延長や2nd peakの減少が確認された．その後E-4031を適用した結果，hERG trafficking阻害薬群において、媒体群よりも低い濃度でEADが確認された．以上の結果より，ヒトiPS細胞由来心筋を用いてhERG trafficking阻害作用を検出できることが示唆された．また，hERG trafficking阻害剤とhERG阻害剤との併用により、ヒトiPS細胞由来心筋の再分極予備力が低下し，IKrブロッカーへの感受性が増加することが示唆される知見を得た．
