【背景・目的】海馬歯状回で生後に始まる神経新生は、発達神経毒性探索の高感度エンドポイントとなる可能性がある。経口的に摂取されたアルミニウム (Al) は海馬等の脳組織に蓄積し、神経毒性を誘発することが報告されている。我々は既にマウスに対するAlの発達期曝露による海馬歯状回での神経新生障害を見出している。本研究では、ラットを用いた一般毒性試験の枠組みでのAlの28日間投与による海馬神経新生障害の検出性について検討した。
【方法】5週齢の雄性SDラットに対し、塩化アルミニウム (AlCl3) を0, 0.4及び0.8 % (v/v)の濃度で飲水に混じて28日間反復投与した。免疫染色により歯状回顆粒細胞層下帯 (SGZ)／顆粒細胞層 (GCL) での顆粒細胞系譜指標、歯状回門部での介在ニューロン、グリア、シナプス可塑性関連指標の陽性細胞数を解析した。また歯状回でのqRT-PCRにより関連指標の遺伝子発現解析を行った。
【結果】Al投与により高用量で脳絶対重量が低下した。神経新生について、SGZでSOX2陽性細胞のみAl用量依存的に減少傾向を示し、高用量でSox2遺伝子発現が減少した。両用量で門部におけるGFAP陽性アストロサイト数が増加した。介在ニューロン関連ではCalb2、Reln、Pvalbの発現が増加、成長因子関連ではBdnf発現が減少、Ntrk2発現が増加、酸化ストレス関連ではNos2、Nos3の発現が増加、Txn1、Sod1、Sod2、Prdx1の発現が減少し、アポトーシス関連ではCasp8、Casp9の発現が増加、Baxの発現が減少した。
【考察】AlCl3のラットに対する28日間反復飲水投与により、Parvalbumin陽性介在ニューロンシグナルの増加によるtype-2a神経前駆細胞への分化抑制が示唆され、Calb2、Relnの発現増加は神経新生抑制に対する修復性の変化を示唆した。抗酸化防御機構の抑制や一酸化窒素産生に起因する酸化ストレスの亢進が神経前駆細胞のアポトーシスとアストロサイトの反応性の増生を誘導した可能性が示唆された。
