KEAP1-NRF2システムにおける付加体形成

抄録

NRF2は親電子性物質や活性酸素種に応答して活性化する転写因子である。NRF2活性は反応性システイン残基を有するKEAP1によって厳密に制御されている。植物由来成分や環境化学物質などの親電子性のNRF2誘導剤はKEAP1の反応性システイン残基を化学修飾し、KEAP1システイン付加体を形成する。NRF2活性化により、抗酸化酵素群や薬物代謝酵素群など、生体防御遺伝子群の発現が亢進する。食品汚染物質であるカビ毒アフラトキシンB1（AFB1）は、生体内酵素によって代謝されてDNA付加体を形成し、遺伝子変異を誘導して肝がんの原因となる。一方、NRF2誘導剤はAFB1に対する解毒代謝酵素群を誘導してAFB1毒性を軽減するので、肝保護作用を示す。このように、NRF2誘導剤は一過的にNRF2活性を誘導して生体防御能を発揮する。興味深いことに、恒常的にNRF2が活性化している症例が、様々ながん種で比較的高頻度に見つかる。このようなNRF2活性化がんは、NRF2やKEAP1遺伝子に体細胞変異を持つことによることが多く、抗酸化能や増殖能を獲得してがん細胞の生存を有利にしている。抗がん剤シスプラチンは、DNA付加体を形成して細胞死を誘導するので、臨床的に様々ながん種の治療に使用されているが、薬物療法の後にシスプラチン耐性がん細胞が出現することがあり、それらを標的とした治療法の確立が求められている。実際に、頭頸部がん由来細胞株に対してシスプラチンを慢性曝露して、シスプラチン耐性株を樹立したところ、NRF2恒常的活性化を獲得した株が形成されていた。シスプラチン曝露により、当該がん細胞株がどのようにしてNRF2活性化を獲得するのかを、DNA付加体形成も含めて、幅広い観点から研究を進めている。