個体内でおこる現象は二つに分けて考えられる。第一は個体の発生・分化の過程で起こるである。第二は後に, とくに成熟固定で起こる新たなシナプス結合の誘導, あるいは再形成である。この過程ではシナプスの誘導あるいは再形成は何によって引き起こされるかが問題となる。そして, 標的細胞の活動状態でこれがどのように修飾されるかは, 神経組織の可塑性を考える上で重要である。本稿では, この問題について, 自験例に基づいて述べる。

抄録全体を表示

Olfactory dysfunction consists of conductive olfactory dysfunction, sensorineural olfactory dysfunction, and central olfactory dysfunction. Conductive olfactory dysfunction can be improved by nasal steroids and/or endoscopic sinus surgery. On the other hand, there is no effective treatment for sensorineural olfactory dysfunction. Therefore, the use of regenerative medicine for sensorineural olfactory dysfunction was investigated. To improve sensorineural olfactory dysfunction, it is essential that olfactory cell regeneration and re-synaptogenesis with originally-innervated upper neurons in the olfactory bulb glomerulus. These problems were examined using bone marrow transplantation and a traumatic head injury model. Although the potential of regenerative medicine for olfactory cells using bone marrow cells has been shown, reconstructing correct synapse formation in the olfactory bulb is a difficult problem to be solved.

抄録全体を表示

は複雑かつ精巧な脳神経ネットワーク構築の要のステップの一つである．近年，小脳におけるGluRδ2-Cbln1-NRXN複合体などの脳を担うシナプスオーガナイザーの存在が明らかになってきたが，シナプスの形成過程，分子基盤については不明な点が多い．SiN薄膜窓を底面にもつASEMディッシュ上に初代培養神経細胞を培養し，光学顕微鏡と電子顕微鏡による同一視野観察が可能な大気圧走査電子顕微鏡（ASEM）を用いてシナプスに局在する分子の観察を試みた．さらに，を誘導するタンパク質をコートした磁気ビーズを培養神経細胞に添加することで，ASEMディッシュ上の任意の場所にシナプス前部の構造を作り観察できることが示された．初代神経細胞培養とASEMによる解析は，の分子機構を解明する上で有力なツールになるものと期待される．

抄録全体を表示

リハビリテーションなどによる機能修復は，獲得機能に対するニューロン回路の再構築であり，成熟脳では新しい過程と機能再学習の２つの過程を必要とすることを述べた。機能再学習のためには，繰り返し刺激をはじめとする記憶・学習効果をあげるような方法が有効なことは経験的にも知られている。活動依存性(activity-dependent)の可塑性という概念は，シナプスの関わる記憶をはじめとする脳高次機能の獲得や修復・維持のメカニズムの基本概念といえよう。この活動依存性を担う分子の１例を紹介したが，このような研究が発展すれば，再生・機能修復を促進する薬や新しい手法の開発に役立つことが期待される。

抄録全体を表示

Formation of synaptic connections between nerve cells is the key to understanding neuronal development. Despite the wealth of in vitro information, fundamental questions regarding how synapses are formed in the mammalian brain remain unanswered. Glutamate receptor (GluR) δ2 selectively expressed in cerebellar Purkinje cells is essential for synaptic formation in vivo. We showed that the trans-synaptic interaction of postsynaptic GluRδ2 and presynaptic neurexins through secreted cerebellin precursor protein 1 (Cbln1) mediates cerebellar synapse formation. We also demonstrated that GluRδ2 triggers synapse formation by tetramerization of neurexins through Cbln1. These finding provide a molecular insight into the mechanism of synapse formation in the brain.

抄録全体を表示

神経細胞はシナプスと呼ばれる特殊な接着部位において結合しシグナルの伝達を行う．には軸索と樹状突起間の結合が必須であるが，培養神経細胞においてカドヘリンどうしの結合を阻害すると正常なシナプスができないなどの結果から，におけるカドヘリンの重要性が示されている．カドヘリンは軸索および樹状突起の両方に発現している．しかし，神経細胞において，軸索−樹状突起間のシナプス結合は安定して形成されるものの，軸索−軸索間または樹状突起−樹状突起間のシナプス結合はほとんど存在しない．この軸索−樹状突起間で特異的に安定した接着が生じ，その部位だけでシナプスが形成される分子機構はカドヘリンによる細胞間接着形成だけでは説明できなかったが，カドヘリンと共に細胞間接着形成を促進する接着分子ネクチンにより説明できることがわかった．神経細胞におけるネクチンファミリーメンバーの局在は異なっており，ネクチン-1は軸索に，ネクチン-3は樹状突起に存在する．ネクチン-1とネクチン-3が神経細胞内で異なった局在をすることが，軸索と樹状突起の間での特異的な接着に必要不可欠であり，軸索と樹状突起間でネクチン-1とネクチン-3が結合し，その部位にカドヘリンをリクルートしてを制御するという分子機構が示されている．さらに，これまで神経細胞における機能が不明だったZO-1が樹状突起フィロポーディアの形成と樹状突起の形態形成に関与することが示されている．ZO-1は樹状突起間のフィロポーディアどうしの接着部位に局在し，フィロポーディア間の相互作用を制御することで，樹状突起の形態形成にも関与する．これらの接着分子は，神経突起間認識を通じて神経細胞の形態形成に関与しているだけでなく，神経疾患にも関連することが示されており，今後の新しい治療の標的となることが期待される．

抄録全体を表示

へパラン硫酸プロテオグリカン（HSPG）はへパラン硫酸（HS）鎖を介して様々な分子と相互作用することで多くの生物学的現象に関与する。特に近年のモデル生物を用いた解析から、HSPGであるグリピカンがシナプスの発達と機能において重要な働きをすることが分かってきた。グリピカンはLRRTMやRPTPなどの

タンパク質と相互作用することでシナプスの発達を調節する。またグリピカンの異常がシナプス機能に影響することで行動異常を引き起こすことが示されている。さらにヒトにおける遺伝子解析から、自閉症スペクトラム障害においてグリピカンとHS合成・修飾遺伝子の変異が報告されている。そこで本稿では、グリピカンとHSのシナプスの発達と可塑性における役割と神経疾患への関与について紹介したい。

抄録全体を表示

Infants achieve remarkable functions during the first year of life. Dendrites and synaptic connections grow and subcortical myelination takes place. In recent years, we have witnessed remarkable progress in the field of neuroscience. It has become clear that the human brain shows maximal plasticity in infancy and early childhood. This plasticity provides a golden window of opportunity to maximize human development. Excess synaptic connections are eliminated during late childhood, a phenomenon that appears to be influenced at least to some extent by the environment. In many years of clinical practice as a pediatrician, I have observed the growth and development of both normal children and those challenged with developmental disabilities. Parents need to spend time responding to and playing with their young children. The plasticity of the human brain in early life is not only an opportunity; it is also responsibility. We must provide all children with the optimal environment for both intellectual and psychological development. It seems that sensitive and sympathetic responses from caretakers are of critical importance. Physicians and basic investigators have the responsibility of further elucidating brain function, as means of discovering how to optimize the environment for development of the human brain.

抄録全体を表示

Synapse formation is triggered through trans-synaptic interactions between selective pairs of pre- and postsynaptic adhesion molecules. Receptor tyrosine phosphatases (RPTP) can selectively interact with various postsynaptic adhesion molecules in a splicing-dependent manner. Here, we present our recent structural studies for the splicing-dependent regulation of the interactions between PTPδ and Interleukin-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP)/ IL-1RAcP like 1 (IL1RAPL1).

抄録全体を表示

 Neurodevelopmental disorders, which include autism spectrum disorder, are congenital impairments in the growth and development of the central nervous system. They are mainly accentuated during infancy and childhood. Autism spectrum disorder may be caused by environmental factors, genomic imprinting of chromosome 15q11-q13 regions, and gene defects such as those in genes encoding neurexin and neuroligin, which are involved in synaptogenesis and synaptic signaling. However, regardless of the many reports on neurodevelopmental disorders, the pathogenic mechanism and treatment of neurodevelopmental disorders remain unclear. Conversely, it has been reported that endoplasmic reticulum (ER) stress is involved in neurodegenerative diseases. ER stress is increased by environmental factors such as alcohol consumption and smoking. Here we show the recent results on ER stress-induced neurodevelopmental disorders. ER stress led to a decrease in the mRNA levels of the proneural factors Hes1/5 and Pax6, which maintain an undifferentiated state of the neural cells. This stress also led to a decrease in nestin expression and an increase in beta-III tubulin expression. In addition, dendrite length was shortened by ER stress in microtubule-associated protein-2 (MAP-2) positive cells. However, the ubiquitin ligase HRD1 expression was increased by ER stress. By suppressing HRD1 expression, the ER stress-induced decrease in nestin and MAP-2 expression and increase in beta-III tubulin returned to control levels. Therefore, we suggest that ER stress induces abnormalities in neuronal differentiation and maturation via HRD1 expression. These results suggest that targeting ER stress may facilitate quicker approaches toward the prevention and treatment of neurodevelopmental disorders.

抄録全体を表示

脳を治療するための薬物は，従来神経伝達物質に関連するものが主であった．現在はそれらに加えて，神経変性疾患のメカニズム解明をもとにした治療法の開発や，喪失した細胞を補充することを目指した再生医学的アプローチも盛んになっている．今後はさらに，シナプス病といった概念の発展により，神経回路の構築そのものが，あらたな治療標的を探索する対象となっていくかもしれない．近年シナプス前後の細胞間認識に関わる接着分子や，その他のタイプのに関わる分子が，自閉症などの疾患に関連することが示されている．うつ病においても海馬が萎縮し，逆に治療により拡大することなどから，海馬神経回路の機能や構造が変化する可能性がある．海馬神経回路リモデリングを担う分子の一例として，プロトカドヘリン型の接着分子arcadlinが知られている．arcadlinは即効性に抗うつ効果を示す電気けいれんにより誘導されるばかりでなく，遅効性の抗うつ薬の慢性投与後にも誘導される．またうつ病患者の海馬において増加する脱リン酸化酵素MKP-1と，拮抗する関係にあるp38 MAPキナーゼがarcadlinによって活性化することからも，arcadlinとそのシグナル伝達系による海馬シナプスリモデリングのメカニズムは，うつ病の治療効果に関与する可能性が期待される．

抄録全体を表示