近年、サリドマイドを基に開発された免疫調節薬（IMiDs）が新しい抗がん剤として脚光を浴びている。筆者らにより、その標的因子セが発見されてから研究が加速され、現在ではセは結合化合物（セモジュレーター）の形状に応じて認識基質が変わるユビキチンリガーゼであることが判明している。本稿では、セの発見から最新のモジュレーターである抗がん剤CC-885の開発に至るまでを紹介する。

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　サリドマイドは、近年ハンセン病治療薬、多発性骨髄腫治療薬として販売が再開されているが、半世紀にわたる研究にも関わらずその催奇性の分子機構は不明のままであった。我々は、サリドマイドが実際に結合し作用する標的タンパク質を同定し催奇性のメカニズムを分子レベルで明らかにした。

　我々はまず機能性ナノ磁性微粒子を用い、サリドマイドが直接結合するタンパク質セ

を同定した。セはタンパク質分解に関わる酵素複合体（ユビキチンリガーゼ）の構成因子であり、胎児の四肢の形成に重要な役割を果たしていること、サリドマイドはセに結合してこの酵素活性を阻害することがわかった。更に、サリドマイドが結合しないように改変したセの遺伝子を導入したゼブラフィッシュとニワトリでは、サリドマイドによる奇形がほとんど見られなくなることを確認し、セがサリドマイド催奇性の標的因子であることを立証した。

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IMiDs（Immunomodulatory drugs）は，サリドマイドを基に開発された新しいタイプの抗がん剤である。IMiDsはE3ユビキチンリガーゼ複合体（CRL4）の基質受容体であるセ

（CRBN）を共通の標的因子としている。最近の研究によりIMiDs共通の標的因子であるセにIMiDsが結合すると，その化合物の形状に応じて認識する基質が変わり，結果として多様な治療効果を引き起こすことが判明している。最新のセ結合化合物（CC-122, CC-220, CC-885）はセモジュレーターと呼ばれ，その作用は多岐にわたる。また壊したい病原タンパク質に結合する薬剤とセ結合化合物をリンカーで融合させることにより，その分解を果たす新たな技術（ターゲットタンパク質分解法）の開発も進んでいる。本稿では，セの関わる薬剤開発についての最新の情報を解説したい。

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1950年代に開発されたthalidomideはその深刻な催奇形性により市場からの撤退を余儀なくされた有名な睡眠薬であるが，多発性骨髄腫への優れた治療効果を有することから再評価を受け，再び認可をされている。Thalidomideがいかなる作用機構であるかは長年にわたり不明であったが，筆者らによりthalidomide標的因子であるユビキチンリガーゼ・セ

（cereblon, CRBN）が発見され，またそれが近年開発されていたthalidomide誘導体であるlenalidomideやpomalidomideといった強力な抗がん剤の治療薬の標的でもあることが判明している。現在では，セを標的とする薬剤をセモジュレーターと総称しており，その作用機構についてはかなり明らかになってきている。本稿では，主に筆者らがこれまでに成し遂げたセの発見やその展開，そして海外研究者らによる成果などについても概説したい。

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近年，半世紀以上前に開発されたサリドマイドを元に様々な薬剤が開発されている。その中で，レナリドミド，ポマリドミドは免疫調節薬（IMiDs）と呼ばれ，強力な抗がん作用を有することが判明している。現在ではIMiDsの直接の標的因子はセ

（CRBN）であることが判明している。CRBNはDDB1とともにE3複合体（CRL4^CRBN）を形成する。このCRL4^CRBNは結合する化合物によって認識する基質が変換される特殊な性質を持つ。現在，レナリドミド，ポマリドミド以外のIMiDsも開発されてきており，もはや免疫調節作用に留まらない活性を持つものも見つかっているので新たにセモジュレーターという総称も提案されている。またPROTACsと呼ばれる新たな壊したいタンパク質（POI）をCRL4^CRBNに分解させる化合物の開発も行われている。本稿ではCRBNの最新までの知見について解説したい。

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一般的に低分子薬は，標的タンパク質(protein of interest: POI)の活性部位や基質結合部位に特異的に結合し，その活性を阻害することで薬理効果をもたらす．その一方，明確な結合部位が存在せず，アンドラッガブルとされているPOIも多く存在する．このような標的をユビキチン・プロテアソーム系を用いて分解するタンパク質分解誘導薬が，新規モダリティとして注目を集めている．その1つにE3リガーゼとPOIに同時に結合して複合体形成を安定化するモレキュラーグルーが挙げられる．セE3リガーゼモジュレーター(CRBN E3 ligase modulatory drug: CELMoD)はCRL4 E3リガーゼの基質認識タンパク質セ(CRBN)に結合し，POIをネオ基質として分解誘導を促進するモレキュラーグルーである．本稿では，CELMoDが誘導する構造変化が薬理作用に重要であることを，クライオ電子顕微鏡を用いて解明した報告を紹介する．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Watson E. R. et al., Science, 378, 549–553(2022).
2) Chamberlain P. P. et al., Nat. Struct. Mol. Biol., 21, 803–809(2014).

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およそ半世紀前に鎮静剤として開発されたサリドマイドは，1960年代始めに催奇性が発覚し，一度，市場からの撤退を余儀なくされた．しかし，ハンセン病や血液癌の一種である多発性骨髄腫といった難病に対して著しい効果を有することから再び脚光を浴び，現在は厳しい統制を受けながらも，その処方が認可されている．このようにサリドマイドは，半世紀以上の歴史を有するきわめてよく知られた薬剤であるが，その催奇性メカニズムは長い間不明であった．最近になり，磁性ナノ微粒子(半田ビーズ)を用いたアフィニティ精製により，サリドマイド催奇性における主要な標的因子であるセ(cereblon，CRBN)が単離・同定され，その分子機構が解明された．

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近年，多発性骨髄腫では新規薬剤が開発され，治療成績が向上している．しかし，現在のKey drugであるプロテアソーム阻害薬ボルデゾミブおよび免疫調整薬（Immunomodulatory drugs：IMiDs^®）レナリドミドの2剤に治療抵抗性・不応性になった患者に対する有効な治療選択肢は極めて限られており，新たな薬剤が求められている．ポマリドミドは，米国セルジーン社が創製したサリドマイド，レナリドミドに続く新規のIMiDs^®であり，主作用として直接的殺腫瘍作用，免疫調整作用，骨髄微小環境への作用を示す．また，経口カプセル剤のため，骨髄腫患者にとって治療に伴う負担が軽く，利便性が高い．非臨床試験からは，in vitroでは同じIMiDs^®のレナリドミド耐性株においても腫瘍増殖抑制やアポトーシス促進が示され，in vivoではレナリドミドと交差耐性を示さないことが確認された．ポマリドミドの標的は442個のアミノ酸から成るセ

（Cereblon：CRBN）であり，CRBNは催奇形性の主要な原因因子であることが分かっている．最近の研究結果から，このようなCRBNを介したIMiDs^®の作用機序が解明されている．臨床においては，米国で行われた第Ⅰ/Ⅱ相試験（MM-002）でデキサメタゾンとの併用効果が認められ，欧州で行われた第Ⅲ相試験（MM-003）でデキサメタゾンとの併用によりボルテゾミブおよびレナリドミド抵抗性の患者にも有効性が確認された．本邦では2012年より日本人対象の治験を開始した．日本人再発難治骨髄腫患者を対象とした第Ⅰ相試験（MM-004）では，ポマリドミドの薬物動態学的パラメータは海外試験の結果と類似し，安全性プロファイルも同様であった．再発難治骨髄腫日本人患者でのデキサメタゾンとの併用におけるポマリドミド4 mgの有効性および安全性については，後の第Ⅱ相試験（MM-011）にて確認された．2014年6月には希少疾病医薬品の指定を受け，海外での臨床試験成績および国内臨床試験の結果を踏まえ，2015年3月に「再発又は難治性の多発性骨髄腫」に対する製造販売承認を取得した．ポマリドミドは，レナリドミドやボルテゾミブによる治療にもかかわらず再発・進行した難治性の多発性骨髄腫に有効な薬剤であり，骨髄腫疾患領域のアンメット・メディカル・ニーズを満たす画期的な新薬である．なお，本剤は催奇形性を有する可能性があるため，レブラミド^®・ポマリスト^®適正管理手順（Revmate^®：レブメイト）の下での使用が承認条件として定められている．

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The machine-tool production industry in Singapore is much smaller than in Taiwan or Korea. Nevertheless, it is noteworthy because Singapore's case shows a feature different from the other Asian Newly Industrializing Economies. The Taiwanese machine-tool industry is composed of numerous local small builders. In Korea, the local business groups include prominent machine-tool builders. In contrast, foreign direct investment plays an essential role in building machine tools in Singapore. Presently, three foreign machine-tool builders operate in Singapore. Okamoto was established as a grinding machine builder in 1973. Makino Asia took over LeBlond Asia, an American lathe builder's subsidiary, in 1981 and commenced to build machining centers. The main products of Yamazaki Mazak are numerical controlled (NC) lathes since 1996. Each parent company transferred production technology to these subsidiaries and has been supplying key parts. Their products are exported to developed countries. They depend on neither local vendors nor customers. The business linkage between the foreign builders and the domestic industries is not strong.
But Okamoto served as an incubator for local entrepreneurs and technicians. A former Okamoto sales manager and his colleagues founded their own small company, Excel Machine Tools, and started building machine tools in 1987. They had gained their technical and managerial experience at Okamoto over ten years. On the basis of their expertise, Excel received technical assistance from a small machine-tool builder in Japan and obtains substantial financial support from the government. This successful local machine-tool builder is the most remarkable outcome of Japanese direct investment.

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E3ユビキチンリガーゼの構成因子であるセ

（CRBN）を介してサリドマイド依存的に分解される標的タンパク質（ネオ基質）が探索され、サリドマイドの薬理作用と毒性の発現機構の理解が進展してきた。C2H2 zinc finger（ZF）型転写因子はこれまで知られているネオ基質の中で最も大きなタンパク質ファミリーであり、このうちIKZF1/IKZF3とSALL4がサリドマイドの免疫調節作用と催奇形性にそれぞれ関与する。これら転写因子は、N末端から2番目のZFドメイン（ZF2）でサリドマイド依存的にCRBNに結合し、ユビキチン-プロテアソーム系での分解に導かれる。生体内ではP450の作用によりサリドマイドの水酸化が起こるが、最近、フタルイミド環の5位の水酸化代謝物（5-hydroxythalidomide, 5HT）がSALL4の分解のみを効率的に引き起こすことが見出され、その仕組みが明らかになった。サリドマイドと5HTはどちらもCRBNにSALL4のZF2をつなぎとめる“分子のり”の役割を果たし、フタルイミド環の5位水酸化は、CRBN-SALL4複合体におけるサリドマイドの結合位置や配向を変化させないものの、水分子を介した水素結合ネットワークの形成を強化していた。さらに、5HTの5位水酸基は複合体中でSALL4 ZF2のβヘアピン構造に近接し、その2番目に位置するアミノ酸残基がC2H2 ZF型転写因子に対する5HTの選択性の鍵となる構造基盤であることが判明した。以上の知見は、C2H2 ZF型転写因子に見られる構造の差異や体内代謝の影響を受けるフタルイミド環が、サリドマイドの催奇形性を低減するための構造展開に有効な標的部位である可能性を示唆している。本シンポジウムでは、CRBN-SALL4複合体の分子構造に基づき、種特異的なサリドマイドの催奇形性発現機構についても議論する。

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骨髄中に位置する形質細胞のがん．形質細胞とは，白血球の一種であるB細胞が成熟し，抗体産生能を獲得した最終分化細胞のことを指す．全身の骨髄に腫瘍が“多発”することから多発性骨髄腫と呼ばれる．主に中高年が罹患し，我が国では2万人近い患者が存在する．長い間有効な治療法の乏しい難病であったが，最近になり複数の優れた治療薬が開発されるようになった．特にタンパク質分解系におけるプロテアソーム阻害剤(ボルテゾミブやカルフィルゾミブなど)や，E3ユビキチンリガーゼであるセを分子標的とする免疫調節薬(レナリドミドやポマリドミドなど)が登場したことにより，本疾患の予後は急速に改善されている．

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ユビキチン修飾は生体に必須の翻訳後修飾であり、タンパク質の品質管理に加えて、シグナル伝達やDNA修復、膜タンパク質の輸送など、多彩な細胞機能を調節している。この多彩な機能の背景にあるのが、ユビキチン修飾の構造多様性である。ユビキチン修飾は8種類の連結様式、リン酸化などの翻訳後修飾、鎖長の組み合わせにより膨大な数の高次構造をとることが可能であり、その高次構造に内包された機能情報はユビキチンコードと称される。ユビキチンコードを知ることは、ユビキチン修飾系の異常に起因するさまざまな疾患の発症機構の理解、PROTACなど爆発的に進展しているユビキチン創薬のストラテジー開発に重要である。本稿では、ユビキチンコード研究に関する最新の知見と解析法について紹介する。

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