薬物性肝障害には，用量依存的で動物実験でも再現される非性肝障害と，動物実験では再現できない性肝障害が知られている．両者とも化学的に反応性の高い代謝物の生成が最初の引き金であると考えられている（一次反応）．これに続いて，大部分は未解明のままであるものの，免疫システムの活性化が原因であると考えられ，非性肝障害では自然免疫システムが，性肝障害ではこれに加えてアレルギー反応や自己・非自己認識に関わる免疫システムが関与すると推察される（二次反応）．アセトアミノフェンに代表される非性肝障害においては，反応性代謝物による細胞傷害と細胞ストレスが進行すると，クッパー細胞が細胞傷害性リンパ球を肝臓に動員し，これらの細胞からインターフェロンγが分泌されることによって種々サイトカインの産生が刺激されることが，肝障害発現に重要な鍵となると考えられている．一方，性肝障害については，二次反応が重きをなすと推察されており，臨床像からはハロセンに代表されるアレルギー性性肝障害に分類される．前者は薬疹，発熱および好酸球増多などのアレルギー症状を伴い，薬物曝露から比較的短期間（1カ月以内）に発症するのに対し，後者ではこのような症状が無く，発症までに長期間を要する点で異なっている．ハロセンの場合，反応性代謝物でハプテン化されたタンパク質に対する数多くの抗体が生じており，その種類によってはアレルギー性反応の原因となっているものと考えられる．代謝性性肝障害では恐らくこのような抗体が少量であるか，あるいは産生していないと推察される．しかし，2種類の性肝障害とも，反応性代謝物で化学修飾されたタンパク質が，免疫系により非自己と認識されることが肝障害の原因ではないかと推察される．

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薬剤誘発性肝障害は開発中止や市販後に警告，販売中止に至る主要な有害事象である．医薬品の“開発プロセス”においては，肝毒性のポテンシャルを可能な限り早期に評価し，安全域，回復性，モニタリングマーカー，種差，類薬比較，リスク・ベネフィット分析等を通じて，薬剤開発に関するgo/no-goの決定が行われる．近年，市販段階に至って初めて検出されるような性肝毒性のために，警告，販売中止に至るケースも見受けられ，患者，医療者，当局，製薬企業の関心も高い．性肝毒性を完全に予測・回避する方法は現時点ではないが，反応性代謝物が関連するとの状況証拠もあり，その生成の可能性の低い候補化合物を選別することで潜在的な性肝毒性発現の可能性低減を図るという方法が取り入れられてきている．

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　トログリタゾンは核内受容体であるPPARγに対してアゴニスト活性をもつチアゾリジン系抗糖尿病薬として、1997年より販売が開始された。しかしながら、その後まれではあるが重篤な肝毒性が散見され、2000年に本製品の販売中止が判断された。正常な実験動物を用いた非臨床安全性試験では肝毒性を示唆する結果は得られていないこと、また臨床での肝毒性発症頻度が非常に低いことなどから、トログリタゾンによる肝毒性はに起因すると考えられている^1）。性肝毒性は、その発症メカニズムが明確ではなく、また先にも述べたように正常な実験動物を用いた非臨床安全性試験での検出は非常に困難であることから、前臨床段階でそのリスクを把握することは難しい。しかしながら、製薬企業の毒性研究者には、前臨床段階で性肝毒性リスクを評価し、より安全な薬を早く患者に届ける責務がある。本項では、トログリタゾンによる肝毒性発症に関わる因子としての可能性が報告されている「反応性代謝物生成リスク」と「ミトコンドリア毒性」を検出する評価系構築とその応用について論じていきたい。トログリタゾンに限らず、性肝毒性を引き起こす薬物の多くが「反応性代謝物生成リスク」もしくは「ミトコンドリア毒性」を有している。これらが性肝毒性を引き起こしている直接的な証拠はいまだ得られていないが、これらを回避することは性肝毒性のリスクを軽減すると考えられている。

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性薬物毒性（IDT：Idiosyncratic drug toxicity）は，動物実験や臨床試験では発見されることはほとんどない．IDTは医薬品として上市され，より多くの患者さんに使用されて初めて発現する重篤な副作用であり，肝毒性，心臓毒性，血液・骨髄毒性，アレルギー反応などが報告されており，時として死亡例も見られる．IDTは一般に5,000人から10,000人に1人あるいはそれ以下と発症率が低く，既知の薬理学的作用とは無関係な毒性で，単純な用量反応性がないとされている．また，一般にIDTの発現は薬物服用開始後数週間以上と遅く，前述したようにその予測が困難であるなどの特性を有する．近年の具体例としては糖尿病治療薬のTroglitazoneが記憶に新しいところである．IDTは反応性代謝物生成などの薬物自体の要因のみならず，遺伝的要因として薬物の標的や代謝に関する酵素などの遺伝子多型，環境要因として食事，飲酒，喫煙および疾患などが複雑に重なり合い発現するとされる．その発現機序には薬物の代謝により生成される反応性代謝物の関与が重要な役割を演じており，それに加え免疫系の関与も考えられている．IDTの回避には医薬品候補物質の探索研究において，反応性代謝物を生ずる可能性のある化学構造を避けて合成計画を立案することが重要である．反応性代謝物の検出には，代謝活性化に基づくヒト薬物代謝酵素P450分子種の阻害活性測定法，還元型グルタチオンなどの捕捉剤を用いたトラッピングアッセイおよび放射性同位体標識化合物を用いた生体高分子への共有結合量の測定法などがある．また，トキシコパノミクスの技術を導入してIDT惹起物質のバイオマーカーを検索する試みも実施されている．IDTのリスク評価に際しては，開発候補物質に共有結合能が見いだされたとしても，リスクと有用性を考慮して開発の継続あるいは中止を決断する必要がある．現在，IDTを回避する方法は確立されていないが，今後，IDTの発現機序をさらに詳細に研究し明らかにすると同時に，より精度の高いスクリーニング法の開発に注力すべきである．これらの努力により新薬開発の早期段階でIDT惹起物質を排除し，市場導入を防ぎ，患者さんに有効でより安全性の高い医薬品を提供できることになると思われる．

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腸ちふすわくちん注射ニヨリ急死セル家兎ノ胸腺ニ就キ病理組織學的檢索ヲナシ, 急死セル家兎ハ所謂ヲ具有セシモノニ非ザルカヲ論ジ, 且ツ該試獣ノ血液像變化及ビ喰菌作用試験ヲ檢索シ, 所謂ト是等ノ關係ヲモ説述セントス.

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Ag^＋-π相互作用の定量，薬物による組織傷害にHLA遺伝子型が関連する分子機構，「性欲減退」治療薬，承認となるか？，あなたの研究に使っている培養細胞は大丈夫？，喫煙と健康被害について，改めて考える，スタチン系薬剤の糖尿病関連リスクはクラスエフェクトか？

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性の薬物性肝障害(idiosyncratic drug-induced liver injury: iDILI)は，発症は稀であるが，時に死に至る可能性のある潜在的に重篤な薬物副作用である．iDILIが発症する過程は複雑で，複数の機構が重複して働き，患者個人の特異的なリスク因子と関連することから，その発症機序に不明な点が多く，正確に発症予測する方法は確立されていない．したがって，発症の機序解明や予測試験系の確立は，創薬と薬物治療における重要な課題である．
近年の研究により，特定のヒト白血球抗原(human leukocyte antigen: HLA)タイプを有すると一部のiDILI原因薬物に対する感受性が増加すること，iDILI患者由来の特定のHLAタイプを発現するT細胞がiDILI原因薬物によって活性化を受けること，などが報告され，iDILIの発症には適応免疫が関与することが示されてきた．しかし，iDILI患者において肝臓に適応免疫を発動させるために，原因薬物がどのような経路を介してT細胞を活性化するに至るかは不明であった．他方，細胞から分泌される膜小胞のエクソソームは，核酸や脂質，タンパク質を内包して近傍または遠隔の標的細胞に情報を運び，近年様々な免疫応答の制御への関与が注目されている．
本稿では，エクソソームが，iDILI原因薬物修飾タンパク質を肝細胞から免疫系へ運び，薬物修飾抗原に特異的なT細胞応答を誘導して細胞間情報伝達において重要な役割を有する可能性を示したOgeseらの最近の研究成果を紹介する．
なお，本稿は下記の文献に基づいて，その研究成果を紹介するものである.
1) Kullak-Ublick G. A. et al., Gut, 66, 1154-1164(2017)．
2) Robbins P. D., Morelli A. E., Nat. Rev. Immunol., 14, 195-208(2014)．
3) Ogese M. O. et al., Hepatology, 70, 1732-1749(2019).

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　薬物毒性には、実験動物によって再現可能で投与量依存的とされる本質性薬物毒性（intrinsic drug toxicity）と、少数の限られた患者にのみ認められ実験動物では再現ができないとされる

性薬物毒性（idiosyncratic drug toxicity）の2種類が知られている。本質性薬物毒性は、決められた用法・用量を遵守し、体内の薬物濃度が危険レベルを超えないよう留意することにより回避することが可能である。例えば、実験動物で肝毒性を示すアセトアミノフェンの場合でも1回の用量が低ければ安全に使用できる。それゆえ、本質性とされている薬物毒性が臨床的に認められた場合、まずは過量投与が疑われる。米国の統計では、薬物による肝障害の大部分がアセトアミノフェン過量投与によるものであり、そのおよそ70%は自殺を企図したものである^1）。一方、性薬物毒性は、実験動物を用いた安全性試験では大きな問題がなくても、承認後、医薬品としての使用が臨床的に拡大されてから初めて、限られた患者層に発現する。臨床試験とは比較にならないほど多数の患者に投与された結果である。それには何らかの遺伝的原因が存在し、それも複数のものが関係しているであろうと推察されている。また、一般には投与量に依存しないとされているが、を有する患者層においては投与量に依存すると考えられている^2）。おそらく、これらの患者層では薬効用量はすでに危険域であり、これよりもかなり低用量で用量に依存した毒性が発現すると想定されている。すなわち、臨床試験において高用量、中用量及び低用量の3群比較を行うような場合（いずれも薬効用量）、試験規模が1万人程度ではを持つ患者は1名いるかいないかであり、この患者が高用量群に組み入れられる確率（1/3）は中・低用量群に組み入れられる確率（2/3）よりも低くなり、毒性発現に投与量依存性が認められなくなるため、臨床試験では因果関係が明らかにされにくいのである^3）。

　アセトアミノフェンの添付文書中には、重大な副作用として、ショック・アナフィラキシー様症状、スティーブンス・ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、喘息発作、肝機能障害、顆粒球減少症などが記載されている。これらの副作用は治療目的で使用された際に観察されたものであり、過量投与によるものではない。また、肝機能障害を除き、上記の副作用は動物実験では認められず、

性の毒性であると考えられる。また、肝機能障害にしても動物実験で毒性が認められない用量で発現しているのであれば性であることが強く示唆される。すなわち、臨床的に認められる薬物毒性の大部分は本質性の毒性ではなく、むしろ性の毒性であることがうかがわれるのである。本来、安全であると想定された用法・用量のもとでは、遺伝的な原因を有し、感受性の高い患者のみに毒性が発現するものであろうと推察される。

　これに類することは薬物により誘発される心電図検査でのQT延長にもいわれている。塩基性薬物はもともとQT延長を引き起こす特性を有しており、高濃度の曝露により実験動物でも心筋のカリウムチャネルの機能が低下してQT延長が認められる。従って薬物誘発性QT延長は本質性の薬物毒性に分類されるのであるが、実際の臨床においては、QT延長は限られた患者層のみに発現し、

性の毒性の特徴を示す。おそらくこの薬物感受性は心筋細胞のカリウムチャネルの遺伝子変異と関連していると推察されている^4-6）。つまり、カリウムチャネルは本来、治療濃度の薬物によって影響されないのであるが遺伝変異がある場合には影響を受けるようになり、QT延長に至ってしまうということが強く示唆されている。

　臨床的に認められる多くの薬物毒性のなかでも、薬物性肝障害は筆頭に位置するといわれている^7,8）。米国では、報告される急性肝障害のうち

性の肝障害が13%を占めると報告されており^9）、医薬品が市場から撤退する主な原因も性の肝障害であるとされている^10）。本稿においては、動物実験で検出できないために将来的に問題となると思われる性の薬物毒性について、特に肝障害を中心にして発現機序をまとめる。

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　性薬物毒性（idiosyncratic adverse drug reactions: IADRs）は、通常の非臨床安全性試験では検出できず、臨床試験や市販後に顕在化する副作用である。IADRsの主要ターゲットは皮膚及び肝臓であり、特に薬疹や性の肝毒性（idiosyncratic drug-induced liver injury: iDILI）は、薬剤が開発中止や市販後に警告・販売中止に至る主要因となる有害事象である^1）。薬剤性の肝毒性には、非臨床の安全性試験で検出可能なタイプ（intrinsic DILI）と、検出されないタイプ（iDILI）があり、製薬企業にとってはどちらも避けるべき毒性であるが、研究者は自身の選択する評価系が、どちらのタイプをターゲットとしているかを理解することが重要である。例えば、スクリーニング段階におけるラット肝細胞を用いた細胞毒性試験は、intrinsic DILIをターゲットとしたものである。この試験は、少量の化合物を用いてハイスループットで実施できることから、評価スピードや動物福祉の観点から動物試験のサロゲートとしては有用な試験であるが、iDILIを回避するパラメーターとしては不適な可能性がある。本稿では、予測が難しく、製薬企業にとって致命的となるiDILIをターゲットとし、iDILIを避けるためにどのような評価系が有用なのかについて紹介する。

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性副作用は新薬開発における臨床試験の中止や、市場撤退の主要な原因となる。しかし、発生頻度が稀であり、用量依存性を示さないため、非臨床試験等からの毒性予測は極めて困難である。また、臨床的にも治験の症例数では検出することは難しい。そのため、新薬の開発段階において、性副作用を引き起こす可能性のある候補物質を予測できれば、臨床試験や市販後の安全性評価の効率化につながる。

一方、コンピュータの発展により、人工知能技術を用いた高度なデータ解析が可能になり、医療分野においても大規模医療情報と人工知能が活用されている。機械学習は、既知データをコンピュータが学習することで新たなパターンを見つけ出し、未知データの予測を可能にする人工知能技術の一つである。そこで、副作用や毒性発現の既知情報に基づいて、化学物質の化学構造情報を特徴量とした定量的構造活性相関（QSAR）アプローチにより毒性を予測するインシリコ手法が開発されている。

性副作用のインシリコ予測が可能になれば、開発候補物質自体の毒性のみならず、合成段階での不純物やヒト特異的代謝物等の開発段階で生じる多種多様な化学物質の毒性を予測することで、効率的な安全性評価に貢献できる。

我々は、

性副作用の予測において機械学習と有害事象自発報告データベースに着目した。各国で有害事象の自発報告が制度化されており、症例報告が集積された有害事象自発報告データベースは、市販後の医薬品安全性監視に利用されている。また、データマイニングを用いたシグナル検出により、医薬品と有害事象の関連性をスクリーニングすることが可能である。

本シンポジウムでは、

性副作用であるスティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症等の重症皮膚副作用の予測モデルについて紹介する。PMDAが運用している医薬品副作用データベース（JADER）を利用し、シグナル検出と報告件数から医薬品の重症皮膚副作用の有無を定義した。これらを学習データとして、Deep Learningを用いて医薬品の化学構造情報から重症皮膚副作用を判別するモデルを構築した。本モデルは医薬品の基礎的な情報である化学構造情報から、ヒトの性副作用を予測することを可能とし、機械学習と副作用データベースの新たな活用方法が示された。さらに、化学構造情報以外の特徴量も取り入れた新たな取り組みについても紹介したい。

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