致死的重症肺塞栓症は急激に発症し, 心肺停止状態に陥った場合の蘇生は困難なことが多い。通常の心肺蘇生法とともに, PCPSなどの補助循環装置を用いて回復した例が報告されているが, それらを用いない通常の処置だけでの蘇生は容易ではない。今回, 心停止にいたった重症肺塞栓症2例を経験した。血管造影検査後, 翌日に生じた1例と, 開腹術後4日目, 歩行開始3日目に生じた1例に通常の心肺蘇生処置を行い共に循環が回復したが, 血栓溶解療法として遺伝子組み換え (tPA, モンテプラーゼ) が使用できた症例で脳障害をきたさず回復したので報告する。

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(1) IMR-90細胞におけるt-PA生産は1%プロテオースペプトンの刺激によって強く誘導され,しかもプロテオースペプトンの製造ロット差も少なかった.
(2) プロテオースペプトンの刺激はIMR-90細胞によるt-PA de novo合成を促進し,合成されたt-PAはすみやかに細胞外に分泌された.
(3) IMR-90細胞によるt-PA生産を考えたとき,高細胞密度培養では短時間(t-PA生産の対数期,すなわちネガティブフィードバックによる制御がかからない時点)での灌流方式が,効率的であると考えられる.一方低細胞密度培養ではネガティブフィードバックによる制御が弱い,すなわち,生産の制御が働くまでに時間を要し,しかもt-PAの最高到達値も高くなることから,本実験下(培養8日目)で比較すると,高細胞密度培養よりはるかに,生産性が高かった.

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The guantitative examination of gel formed in the reconstituted solutions from five lyophilized tissue plasminogen activator (t-PA) preparations was performed using a submicron particle analyzer, scanning electron microscopy and size exclusion HPLC. In two preparations containing human serum albumin (HSA), comparatively marked gel formation was observad. These gels were confirmed to be protein-containing products by X-ray emission spectrometry, suggesting that gel formation occurred by denaturation, aggregation and precipitation of t-PA and ingredients, especially HSA. The gel formation was not marked in the preparations to which was added polysorbate 80. Furthermore, the site specific change in the cake structure was observed by scanning electron microscopy, suggesting that gel is formed during the lyophilization process.
In conclusion, the optimal selection of excipient and the lyophilized condition should be desired in pharmaceutical development of the lyophilized t-PA preparation to decrease gel formation.

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薬物依存には中脳辺縁系ドパミン作動性神経系を中心とする報酬回路シナプスの可塑性が関与していると考えられている．我々はDNAアレイを用いて薬物依存関連分子を同定し，その病態生理学的役割について解析してきた．本稿では（tPA）および腫瘍壊死因子（TNF-α）の覚せい剤および麻薬依存における役割を解説する．tPAはモルヒネあるいはメタンフェタミンの処置により側坐核（NAC）で誘導され，主に神経細胞で発現する．tPA遺伝子欠損（tPA-KO）マウスではモルヒネおよびメタンフェタミンの報酬効果が減弱し，モルヒネの自発運動量増加作用およびメタンフェタミンの逆耐性にも障害が認められた．さらに，tPA-KOマウスではNACにおけるモルヒネ誘発性ドパミン遊離も障害されていた．tPA-KOマウスにおける行動およびドパミン遊離の障害は，tPAあるいはプラスミンをNACに補充することにより野生型マウスのレベルにまで回復した．したがって，tPAは覚せい剤および麻薬依存に促進的に作用するpro-addictive factorと考えられる．一方，モルヒネおよびメタンフェタミンにより誘導されるサイトカインTNF-αは薬物依存に抑制的に作用するanti-addictive factorとして機能する．すなわち，TNF-αはドパミントランスポーター（DAT）およびシナプス小胞トランスポーター（VMAT-2）を活性化してメタンフェタミン誘発性のドパミン遊離を抑制し，メタンフェタミンの報酬効果，弁別刺激効果および神経毒性を抑制する．以上の結果より，依存性薬物に対する感受性や薬物依存の再発脆弱性にはpro-addictive factorsとanti-addictive factorsの発現変化あるいは両者のバランス変化が重要な役割を果たしていることが考えられる．

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Pleomorphic adenomas rarely form a giant cyst. In this report, we describe the case of 44-year-old man who had a pleomorphic adenoma of the submandibular gland with a giant cyst. Extraoral examination showed an elastic hard, movable mass measuring 45 × 27 mm in the left submandibular region. Magnetic resonance imaging revealed a mass with high intensity in the left submandibular region, associated with border irregularity and internal heterogeneity on both T1-weighted images and T2-weighted images. Enhanced computed tomography showed a low-density area in the mass. Fine-needle aspiration cytology was subsequently performed, but a tentative diagnosis was not obtained. We then planned to surgically resect the tumor according to the pathological diagnosis obtained on intraoperative frozen section analysis, performed with the patient under general anesthesia. Resection of the mass was planned if the lesion was benign, and resection with upper neck dissection was planned if the lesion was a malignant tumor. A pleomorphic adenoma was diagnosed on intraoperative frozen section analysis, and the tumor was surgically resected. Histopathological examination of the excised specimen finally showed a pleomorphic adenoma with hematoma in the cyst-like cavity.

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水治療の対象者は血栓性疾患の危険因子を有する場合が多い.水浴と血栓性疾患との関連性を研究する目的で,入浴負荷可能な健常成人男性10例を対象として40℃20分浴と42℃10分浴の血小板および凝固線溶系に及ぼす影響を検討した.40℃20分浴では抗原(tPA)が増加し,プラスミノーゲン活性化因子インヒビターI抗原(PAI-I)が減少する傾向が,42℃10分浴ではHt,tPA,PAI-Iが増加する傾向が見られたが有意な差ではなかった.血小板に対する影響はなかった.以上の成績から40～42℃の水温による水治療は血小板および凝固線溶系には影響を与えないと考えられた.

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To study the susceptability of fibrin plate method for determination of t-PA activity, the activity of melanoma t-PA (mt-PA) was compared with that of recombinant t-PA (rt-PA) using the International Reference Preparation for urokinase as a standard.
The dose-response lines of t-PA and urokinase were not parallel. Unexpectedly, in some cases, those of mt-PA and rt-PA were not parallel. The specific activities of them changed with the location on the urokinase standard line at which the t-PA was read and with experimental conditions.
This data suggested that the fibrin plate method was not admissible to compare the activities among t-PA preparations, derived from differnt sources.

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脳血管障害は本邦において要介護にいたる原因の第1位であり、その約6割を占める脳梗塞は世界的にも克服が望まれる疾患の1つであるが、血栓溶解剤であるを除き、いまだ世界基準の治療薬は創出されていない。筆者らは、脳梗塞後に生じる血液脳関門の透過性亢進に着目し、脳虚血時あるいは再灌流後の早期からリポソームによる虚血部位への薬剤送達が可能であることを示してきた。さらに、脳保護薬搭載リポソームを開発し、ラット脳梗塞モデルにおいてリポソームDDSが新規脳梗塞治療法として有用であることを明らかとしてきた。本稿では、リポソームDDSを応用した脳梗塞治療について、筆者らが見出した最近の知見を紹介する。

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 症例は, 30歳代, 男性. 早朝に新聞を取りに行こうとして立ち上がった際に突然, 嘔吐, 呂律困難などが出現し当院に救急搬送された. 頭部MRI・MRAにて左後大脳動脈閉塞による左小脳梗塞を認め当院神経内科に入院となった. (tissue plasminogen activator ; tPA) 静注療法が行われたが翌日の頭部MRIでは右小脳, 左後頭葉の一部に梗塞巣は拡大していた. 若年発症のため奇異性脳塞栓症が疑われ当科に精査依頼があり, 心エコーにて比較的欠損孔の小さい心房中隔欠損症を認めた. 静脈系血栓は認めなかったが心房中隔欠損症のほかに原因疾患を認めず, コントラスト経頭蓋ドプラによる右-左シャントの証明や発症時の状況から心房中隔欠損症による奇異性脳塞栓症と診断した. 今回, 若年性脳梗塞を契機に診断にいたった心房中隔欠損症の1例を経験したので報告する.

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A 65-year-old male was transferred to our medical center because of circulatory shock from suspected acute myocardial infarction. The coronary angiogram findings, however, were normal. Subsequently, cyanosis and hypotension became worse despite inhalation of enriched oxygen and injection of high doses of dopamine. The pulmonary arterial pressure (68/38mmHg) was almost the same as the systemic blood pressure. Using a percutaneous cardiopulmonary support system (PCPS) and artificial ventilation, pulmonary angiography was performed, and showed vascular cutoff and filling defects in more than 4 lobar arteries due to thromboemboli. Tissuetype plasminogen activator (t-PA) was administered intravenously 6 and a half hours after the onset of symptoms at a dose of 1.6 million IU over one hour, followed by 3.2 million IU/day into the pulmonary artery for 3 consecutive days. After 8 hours of t-PA therapy, a rapid reduction in the abnormally elevated right heart pressure was observed, and we were able to wean the patient off medication. The patient subsequently recovered without any complications from the PCPS. Thus temporary emergency use of PCPS until thrombolysis and recanalization of the obstructed pulmonary vascular beds could be achieved was helpful in preserving both systemic circulation and oxygenation of vital organs, and may increase the likelihood of survival in patients with acute massive pulmonary embolism.

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本稿では既に「承認薬の一覧」に掲載された新有効成分含有医薬品など新規性の高い医薬品について，各販売会社から提供していただいた情報を一般名，市販製剤名，販売会社名，有効成分または本質および化学構造，効能・効果を一覧として掲載しています．
今回は，57巻8，9号「承認薬の一覧」に掲載した当該医薬品について，表解しています．
なお，「新薬のプロフィル」欄においても詳解しますので，そちらも併せてご参照下さい．

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薬物依存（精神依存）はある薬物の精神的効果（快感）を体験するためにその薬物の摂取を強迫的に欲求している精神的・身体的状態である．中脳腹側被蓋野から側坐核に投射する中脳辺縁系ドパミン作動性神経系は報酬回路を構成する重要な神経系の一つである．これまでの研究により，依存性薬物の乱用により報酬回路の異常興奮が長期間持続すると，報酬回路に病的な可塑的変化が生じ，渇望を伴う依存状態になると考えられている．我々は，薬理作用としては中枢抑制と興奮と全く逆の作用を示す麻薬および覚醒剤による薬物依存症に共通して関連する生体分子を同定するために，DNAマイクロアレイを用いて麻薬（モルヒネ）および覚醒剤（メタンフェタミン）依存動物の脳内に発現する遺伝子を解析し，両薬物の依存症を悪化させる分子の一つとして（tPA）を同定した．さらに，tPAはプラスミンを介してプロテアーゼ活性化受容体-1を活性化し，ドパミン遊離を促進することにより麻薬（モルヒネ）およびタバコ（ニコチン）依存症を悪化させることを見出した．一方，依存性薬物の使用により統合失調症に類似した精神病が誘発され，その精神症状は長期間持続することが知られている．我々は，低用量のメタンフェタミンをマウスに反復投与し，メタンフェタミン休薬後も長期間にわたり記憶障害を呈するメタンフェタミン誘発性記憶障害モデルマウスを作製した．さらに，記憶の長期固定には前頭前皮質におけるドパミンD1受容体の刺激と下流に存在するextracellular signal-regulated kinase 1/2（ERK1/2）の活性化を介したタンパク合成が重要であること，メタンフェタミンの連続投与によるドパミンD1受容体／ERK1/2の機能不全が記憶障害に関与していること見出した．本総説では，我々の知見から得られた依存性薬物による精神障害の分子機序を概説し，従来にない新しい治療薬の薬理学的コンセプトとなりうる可能性について述べる．

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肝中心静脈閉塞症（veno-occlusive disease, VOD）は類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome, SOS）としても知られており（以下SOS/VOD），造血細胞移植後合併症の一つで，過去には重症の場合は多臓器不全を合併し80％以上の死亡率であった。病態の主座は骨髄破壊的移植前処置による類洞内皮細胞の傷害と破綻による類洞閉塞である。発症に係わるリスク因子に関してはよく知られているが，いまだ有効性の高い予防法，治療法は確立しておらず，唯一defibrotideの予防および治療効果が認められているが十分な効果とは言い難い。しかし，2016年と2018年に成人と小児における新たな診断基準と重症度分類が提唱され，早期診断と早期治療介入が可能となり，予後の改善が期待される。本稿では新たな診断基準と，海外臨床試験および国内における医師主導治験の結果を含めた現時点の治療法を中心に概説した。

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