良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん（BAFME）は，常染色体優性遺伝で成人発症の皮質振戦と稀発全般てんかん発作を主徴とする．良性だが高齢者では皮質振戦の進行例もある．そこでBAFMEの進行性を検討した．加齢にともない皮質振戦は顕著となり，巨大SEPの振幅はさらに増大した．これにより加齢による一次運動感覚野の過興奮の増大が，皮質振戦を悪化させると考えられた．また母系由来でより顕著な臨床的をみとめた．これはBAFMEが母系由来のトリプレット・リピート病と共通した遺伝子異常を有する可能性を示唆した．以上より，BAFMEの少なくとも一部の病態と症候は，年齢や世代を経ると進行すると考えられた．

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良性成人型家族性ミオクローヌスてんかん (BAFME) は, 1991年にYasudaによって疾患概念を提唱された稀な常染色体顕性遺伝 (優性遺伝) 疾患である。我々は, Yasudaの大家系例を用いて候補領域を8q23–24.1に絞り込み, 2011年にその領域に存在する遺伝子の全エクソンに対して配列解析を行ったが, 変異の同定には至らなかった。その後, Ishiuraらによって, 同領域に存在するSAMD12遺伝子のイントロン内に, 異常伸長したTTTCA/TTTTAリピートが病因変異として同定された。それを受け, 我々は日本人BAFME 12家系の遺伝子変異解析を行ったところ, 解析した家系症例全てにおいて同様の変異が確認され, 臨床的にも遺伝学的にも

を認めた。イントロンの異常伸長したリピートがRNAに転写され核内にRNA fociを生じ細胞毒性を来す病態が示唆されており, てんかんの新しい分子機序として更なる研究の発展が期待される。

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We performed a series of molecular analysis about pathogenesis and epidemiology of the moyamoya disease. First, to identify the gene responsible for familial moyamoya disease, we performed linkage analysis at 3 p24.2-p26 using three new families and four new markers near D3S3050 locus in addition to the previously published data (Am J Human Genet. 64: 533-537, 1999). Non-parametric LOD score had two high peaks around the marker of D3S3525 (maximum LOD score=4.190) and D3S3706 (maximum LOD score=4.428). These score fulfilled the criteria of significant linkage of complex diseases. Secondly, to clarify the link between the spread of familial moyamoya disease over Asia and the human migration route in ancient, average sequence divergence among patients with moyamoya disease were determined. Both linkage analysis using familial moyamoya patients and analysis on the evolutional gene flow in patients with moyamoya disease showed a clear evidence of hereditary nature of the familial moyamoya disease. Thirdly, analysis on the clinical anticipation observed in familial moyamoya families by detecting CAG repeart expansion with RED method revealed no clearevidence of the causative factor of clinical anticipation. However, this study again resultedin supporting the supecific hereditary nature of familial moyamoya patients.

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遺伝性脊髄小脳変性症(spinocerebellar degeneration: SCD)は,同一疾患でさえ発症年齢や経過年数により出現する症状が異なるなど臨床的多様性が著しく,そのため臨床徴候からの診断は必ずしも容易ではなかった.従来の研究手法では解明できなかったことのような遺伝性SCDについて,ポジショナルクローニングと呼ばれる分子遺伝子学的手法を用いることにより,近年続々と原因遺伝子の解析が進み, SCDの診断は新しい局面を向かえつつある.遺伝子そのものが同定された疾患としてはspinocerebellar ataxia type 1 (SCA1),歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症があり,これらの疾患はCAGリピートの増大を原因とする3塩基リピート病であることが判明している.また,連鎖解析により遺伝子座位が解明されたSCDとしてはspinocerebellar ataxia type 2 (SCA2), Machado-Joseph病,家族性痙性対麻痺, Friedreich失調症がある.このような疾患に対する遺伝子診断は,実際に臨床応用され始めており, SCDの病型分類を考える上でも非常に重要な意義をもつ.

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筋強直性ジストロフィー1型の遺伝学的診療について，臨床遺伝専門医を対象に調査を行った．患者自身の課題への対応は，診療科による違いや中枢神経障害の影響が見られた．出生前診断（prenatal diagnosis，以下PNDと略記）・着床前診断（preimplantation genetic testing，以下PGTと略記）については，男性も対象，男性のPNDに対応している，PGTの基準を緩めるべきとの回答が予想より多かった．このため，全国遺伝子医療部門参加施設に実施状況を調査した．男性患者でPND・PGTを実施した施設は無かったが，PGT申請中が1施設あった．生殖医療の社会的コンセンサスは，技術進歩や時代背景の影響を受ける．優生思想を排除した上で，当事者を含む多分野が参加した協議によるコンセンサス形成が重要である．

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脊髄小脳失調症10型（spinocerebellar ataxia type 10：SCA10）は小脳失調とてんかんを主徴とする優性遺伝性神経変性疾患であり，臨床症状は多様性に富む．その遺伝子変異は，ATXN10遺伝子のイントロン9にあるATTCT5塩基リピートの不安定異常伸長である．5塩基病としてヒト唯一のものであり，リピート病として最大の変異を示すものの一つである．SCA10 ATTCTリピートは，他のリピート病とことなる特有の不安定性を示す．その病態メカニズムは，RNAレベルでおきている可能性が強い．SCA10研究が，病態が依然として明らかでない優性遺伝性非翻訳領域リピート病解明の一助になることを期待している．

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　Spinocerebellar degeneration (SCD) is a progressive ataxia disease that can affect the spine, the cerebellum, the nervous system and the muscles. Recently, many of the dominantly inherited ataxias have been renamed Spinocerebellar Ataxia or SCA. The SCAs are usually followed by a number which indicates that the ataxia is caused by a specific genetic defect. New subtypes are found each year based on ongoing genetic studies. We now distinguish more than 60 SCA subtypes. In general, the main features of the clinical presentation of the patient with SCA are family history suggestive of autosomal-dominant traits, adult onset, mostly between 30-50 years, cerebellar ataxia with signs and symptoms of extra-cerebellar involvement in the majorities of cases, slow progression resulting in progressive impairment and variable phenotypes within one family. The patients frequently reveal unsteadiness of gait associated with nystagmus. Brainstem and cerebellar lesions affect physiological eye movements, e.g., saccade, smooth pursuit and VOR suppression. For this, some of them visit the otolaryngologist at their first hospital visit. To distinguish the SCA diseases from other peripheral vestibular disorder, it is necessary for otolaryngologists to understand the characteristics of the SCA diseases.

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 症例は3歳頃より口内炎を繰り返していた13歳男児．右下腹部痛と肛門痛，3週間で11 kgの体重減少の精査加療目的に入院した．母親と母方のいとこがベーチェット病と診断されていた．大腸内視鏡検査により回盲部に潰瘍が認められ，口腔内にアフタ，肛門周囲にびらんが見られたことなどより不全型ベーチェット病（腸管型）として治療を行った．栄養療法に加えてプレドニゾロンとコルヒチン，メサラジンによる薬物療法で症状は改善 した．濃厚な家族歴から遺伝性であることが疑われた．

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分子遺伝学によるアプローチにより数多くの遺伝性神経変性疾患の責任遺伝子が同定され, 疾患の発症機構を分子レベルで解明しつつある.なかでもトリプレットリピート病は神経変性疾患に普遍的な発症機構であるとして注目を集めている.トリプレットリピート病は3塩基の繰り返し配列が伸長することにより発症する疾患である.なかでもCAGリピートの伸長による疾患では, CAGリピートがコードするポリグルタミンが細胞内で凝集体を形成し細胞障害をもたらすと考えられ, ポリグルタミンの凝集, あるいは毒性作用を緩和することにより治療法開発への道が開かれつつある.

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筋強直性ジストロフィーの先天型は最重症型で，成人型と異なる臨床症状を呈し，特有の病態が基盤にある．出生時より全身筋緊張低下，筋力低下を呈し，呼吸障害などの合併症のため，新生児期の死亡率は高いが，その後は発達に伴って症状は改善する．95%が母親からの遺伝であるが，父親からの遺伝例も報告され，CTG繰り返し配列数が1,000回以上と著しく増加している．既診断の女性患者が挙児を考える際には，妊娠前に心理社会的な支援が可能な施設で，患者理解度にあわせた遺伝カウンセリングを行い，計画的な妊娠出産を支援する必要がある．出生前・着床前診断は生命の選択にかかわる重要な倫理的課題を含み，慎重な対応を要する．

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The understanding of the pathomechanism of myotonic dystrophy (DM) has been greatly improved since the recognition as an mRNA disease. Pre-mRNA containing repeats sequesters or activates proteins such as MBNL and CELF that bind to an mRNA motif similar to repeat. Consequently, the regulation of mRNA splicing, a normal function of these proteins, is perturbed. Over 30 miss-splicing events have been documented including muscle chloride channel which is responsible for myotonia. Such molecular events might serve as a target for therapeutic intervention.
An important genetic feature of DM is the instability of expanded repeats between generations and organs. Since pathogenesis is connected to repeat length, manipulation of the repeat expansion size (somatic instability) might be also a potential therapeutic strategy.
With accumulation of pathomechanistic studies, clinical trials are highly expected. Our recent survey in Osaka Japan revealed the need of standardized management employing currently available therapies, which should be prerequisite for trials. Clinical trials for DM will face challenges including lack of reliable outcome measures and enrolment of highly restricted cohort. Global initiative to form international DM registry have been taken to facilitate natural history studies and trials. In Japan, the development of DM registry has just started.

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筋強直性ジストロフィー症 (以下MyD) は, CTGリピートが増大する3塩基リピート病であり, 遺伝子異常の解析は放射標識プローブを用いたサザン法が一般的であった.しかし複雑なプロトコールにより, 診断までに1週間を要する.本研究ではMyD患者を対象として, この遺伝子異常の解析を化学的に発光標識されたプローブ (非放射標識プローブ) で検出する方法を試み, その迅速性を含めた有用性の検討を目的とした.結果, 非放射標識プローブを用いた方法により, CTGリピート増大部を確認することができた.また, この方法では信号検出を短時間で行うことが可能であり, 従来の方法に比して大幅な時間短縮が可能となった.

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