肥満細胞の研究は大部分は即時型アレルギーのエフェクターとしての機能についてのものである. 少し目先を変えてこの総説では(1)肥満細胞の分化に関与する, (2)肥満細胞の腫瘍, (3)肥満細胞が関与する自然免疫について書く. 1. 肥満細胞の分化に関与する 肥満細胞は多分化能血液幹細胞の子孫である. 多分化能血液幹細胞の子孫のうち, 赤血球と血小板の分化にはGATA-1とGATA-2が関与し, マクロファージ, B細胞, 好中球の分化にはPU. 1が関与する. GATAとPU. 1は上記の細胞の分化に対しては拮抗的に働くが, 肥満細胞の分化にはGATAとPU. 1が協調的に働く点に特色がある. GATAとPU. 1が肥満細胞の分化に関与するのは比較的に初期の段階であるが, 我々が調べたmicrophthalmia(MITF)は肥満細胞の分化の後期に関与している. 我々はMITF遺伝子自身が転写されないためにMITFを欠損するマウスを, 肥満細胞を欠損するWBB6F_1-Kit^W/Kit^W-νマウスと同じ遺伝的背景で作成した.

抄録全体を表示

リンパ管腫の14症例をMacrocystic type（Ma）とMicrocystic type（Mi）の2群に分類し，MaをさらにLarge cyst（MLC）とSmall cyst（MSC）の2群に分類した．免疫染色を施行し，リンパ管内皮細胞数，細胞増殖能を示すLM-MIB1 index score，Prox1の発現関与を示すLM-Prox1 index scoreを上記Mi，MLC，MSCの3群間で検討した．リンパ管内皮細胞数はMi群がMLC群とMSC群に対して有意に多かった．LM-MIB1 index scoreはMLC群が有意に低値，LM-Prox1 index scoreはMSC群がMi群に対して有意に高値であった．Ma群においてMLC群よりMSC群のリンパ管内皮細胞の増殖能が亢進しており，Ma群とMi群の再発形式の差異についてはProx1が関与している可能性が示唆された．

抄録全体を表示

ANAC071 and its homolog ANAC096 are plant-specific transcription factors required to initiate cell division during tissue reunion of incised flowering stems and hypocotyl grafting in Arabidopsis thaliana;their mechanisms remain unknown. This study showed that both ANAC071 and ANAC096 were expressed at these sites before the wound-induced cambium formation. We also found that the anac-multiple mutants significantly reduced wound-induced cambium formation in incised stems and reduced the conversion of mesophyll cells to cambium cells in an ectopic vascular cell induction culture system using Arabidopsis leaves (VISUAL). These results suggest that ANAC071 and ANAC096 are involved in the process of “cambialization,” the transformation of differentiated cells into cambium-like cells and that these cambium-like cells proliferate and repair wounded tissues during the process of tissue-reunion.

抄録全体を表示

Prox1はリンパ管内皮細胞の分化や細胞機能に必須なマスター

である。われわれはこれまでにProx1の機能を制御するとしてEtsファミリーを，Prox1が制御するシグナル伝達経路として血小板由来増殖因子（PDGF）シグナルを同定した。また，Prox1そのものの発現を調節するシグナル因子として，内皮間葉移行の誘導因子であるTGF-βを同定した。

抄録全体を表示

ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体(PPAR)は脂肪酸代謝を制御する核内受容体である. PPARαのリガンドであるフィブラート系薬剤の脂質低下作用は,主に肝臓でのミトコンドリアβ酸化による脂肪酸の異化亢進に起因する.またPPARは脂質・糖質代謝異常を改善させるだけでなく,動脈硬化の進展を抑制する.本稿では脂質代謝におけるPPARの役割, PPARリガンドの有する抗動脈硬化作用の分子機構について概説する.

抄録全体を表示

正常な血糖レベルを維持するためには,正常な膵臓,なかでもインスリン分泌を司る膵島の形成が必要である.この膵島分化,成熟過程で重要な役割を担うのが種々のである.また環境因子の関与はもちろんあるが, 2型糖尿病の表現型が極めて多様であるのは,遺伝的要因の幾つかが遺伝子カスケードの上流因子即ちであるためとも考えられる.日本人の‘ありふれた’ 2型糖尿病の一義的成因はインスリン分泌不全である.そこでインスリン分泌不全を特徴とする若年発症成人型糖尿病, MODYの解析成績はそのメカニズムを知る上での手がかりとなる.現在までに6種類の原因遺伝子(MODY1-6)が同定されているが, 6種類のうち5種類がであり, HNF関連カスケードに残りの1つを含めて属している.ここでは膵島の分化,成熟機構において重要とされ, 2型糖尿病の原因,感受性,あるいは候補遺伝子と考えられているについて解説する.

抄録全体を表示

正常細胞には分裂寿命があり，一定回数の分裂後に不可逆的な細胞周期停止状態に陥り細胞老化を来すことが知られている．酸化ストレス等のDNA傷害でも，テロメア非依存的に細胞老化を生じる．いずれも「ゲノムの守護神」と呼ばれる癌抑制遺伝子p53の活性化が関与する．一方，iPS細胞（induced Pluripotent Stem Cell）樹立の際にはp53経路がバリアーとして機能することが示され，核初期化と細胞老化シグナルがp53を中心に共通の分子機構によって制御されることが分かってきた．実際にp53-p21/CDKN1A-Rb経路が細胞老化に重要で，逆にp53やp21/CDKN1Aの欠損によりiPS誘導効率が増加する．ところが，単純にp21/CDKN1Aのみを発現させても増殖停止は生じるが細胞老化の形質は完全な姿として誘導されず，対照的にRbだけを欠失させても細胞増殖は亢進するがiPS誘導効率は変化しない．従って，これらの事実は老化の形質獲得や核初期化過程に対し，p53は増殖制御以上の役割を担うことを示唆している．我々はp53による核初期化・細胞老化のメカニズムを明らかにする目的で，線維芽細胞・血管内皮・脂肪前駆細胞からiPS細胞樹立や細胞老化を誘導し，エピジェネティクス・トランスクリプトーム解析を施行している．iPS細胞と老化細胞を対比させたRNA-seq解析では，iPS細胞特異的なNanog・Oct3/4など多能性マーカーの発現を認めると同時に，老化細胞ではp21/CDKN1Aやp16^INK4A，老化関連分泌因子（SASP：Senescence Associated Secretory Protein）の有意な発現上昇を認めた．更に新規のnon-coding RNAを多数同定し，ChIP-seqとshRNA解析から一部にp53依存的な発現調節を確認している．他にも，分子間架橋技術を応用した生化学的なp53クロマチン複合体解析から，老化シグナルに関わるエピゲノム制御因子を同定したり，p53転写調節因子として種々の核内構造体構成因子を我々は同定している．これらの結果は，p53によるエピゲノム制御機構が細胞老化・核リプログラミングの分子病態に密接に関係することを意味し，そのプロセスにおいて核内構造体からncRNAを含む多種多様な転写産物調節に至るまで非常に複雑なメカニズムの存在を物語っている．

抄録全体を表示

血液細胞は,造血幹細胞からネットワークの制御を受けて分化する.近年,遺伝子解析手法の進歩により,多くのが血液がん発症に関与していることが明らかとなった.白血病の病因には,機能の失調が深く関与している.そのメカニズムは, 1)通常ではほとんど発現しないが,高レベルに発現する遺伝子の調節領域に転座して高発現するようになったもの(量的変化), 2) 2つの異なった遺伝子が転座により再融合し,通常と異なった機能を持つキメラを創り出すために発症するもの(質的変化),に大別される.このような病因の正確な理解が,正確な診断法や新しい治療法の開発に必須である.

抄録全体を表示

表皮は幹細胞を有し，ターンオーバーを行っている上皮であり，その増殖と分化は細胞外からの様々なシグナルによって微妙なバランスの上で制御されていると考えられている．そのシグナル伝達の最終段階がによる遺伝子の転写調節である．本稿では，これまでに明らかとなっている表皮角化細胞の分化に関連する主要な（AP-1，AP-2，Sp1/3，POU因子，NF-κB等）についてレビューし，からみた角化細胞の分化制御について概説する．

抄録全体を表示

【目的】 　ヒトの先天性心疾患など、心臓発生過程において起こる疾患については、心臓発生を制御する転写調節因子群の異常によって引き起こされると考えられており、に結合するタンパク質を網羅的に解析することは、詳細な心臓発生のシグナル伝達系を明らかにするためにきわめて重要と考えられる。我々は心臓発生及び形態形成に重要な働きを持つGATA4 を中心に、これらと相互作用する新規結合因子の網羅的同定及び機能解析を行った。 【方法および結果】 GATA4に結合するタンパク質を探索する目的で我々は、FALG単独、あるいはFLAG及び Protein C 結合部位の両方を融合したを用いた精製法(TAP) を比較した。また抗 FLAG 抗体による精製の際、FLAG peptideによる溶出と、Ureaによる溶出の2つの方法を行うことによってより特異的な結合タンパク質の検索を行った。溶出画分を直接トリプシン消化、あるいはSDS-PAGEによる分画後にトリプシン消化してLC-MS/MS 解析を行った。その結果、TAP 法ではFLAG免沈のみに比べて大幅にタンパク質の数を減らすことが出来たが、既知の結合タンパク質も検出できなかったことより洗浄の条件にさらに検討が必要と考えられた。また抗 FLAG 抗体による精製の際、Ureaによる溶出を行うと、Beitタンパク質の混入が少ない画分を得ることができ結合タンパク質の候補が検出できた。さらにFLAG免沈の溶出画分を直接トリプシン消化したものとSDS-PAGEによる分画したもの比較すると、ゲル内消化したものの方が圧倒的に同定されたタンパク質数は多く、細胞内に微量しか存在しない因子も同定された。数回の LC-MS/MS 解析の中から同定された回数が多く、また GATA4 と同様に心臓発生に重要な Nkx2.5 をリン酸化するセリン/スレオニンキナーゼである Casein kinase II (CK2) に着目し、機能解析を行ったところ、CK2のβ サブユニットとGATA4 とが直接結合することが分かった。また CK2 の強制発現による GATA4 のリン酸化も認められ、GATA4 は CK2 の新たな基質である事が明らかになった。

抄録全体を表示