ウイルス療法は、がん細胞のみで増えるウイルスを感染させ、ウイルスの直接的な殺細胞作用によりがん細胞を破壊して治癒を図る。実用的ながん治療用ウイルスを得るには、遺伝子工学的にウイルスゲノムを「設計」して、がん細胞ではよく増えても正常細胞では全く増えないウイルスを人工的に造ることが重要である。我々は、単純ヘルペスウイルスI型（HSV-1）を用い、安全に応用できる遺伝子組換えHSV-1の臨床開発を日本で進めている。特に、三重変異を有する第三世代のがん治療用HSV-1（

　First-in-human試験は、膠芽腫を対象として2009年より5年間実施され、その後第II相試験が医師主導治験として2015年から2020年まで実施された。高い治療成績が得られる一方、

　我々はさらに、

　ウイルス療法は、効率のよいがんワクチンとして働き、生存期間の延長に加え治癒する可能性を高めることから、普及すればがん医療に革命をもたらすと期待される。

小児がんの治療において，治癒を目指すことはもちろんであるが，晩期障害の少ない治療法の開発が非常に重要である．近年，腫瘍溶解性ウイルス療法（oncolytic virotherapy; OV）が新規治療の一つとして有望視されている．世界中で様々な種類のOVが開発されているが，共通するコンセプトは，正常細胞には可能な限り悪影響を及ぼさないこと，腫瘍細胞にのみ感染し，腫瘍細胞内で増殖したウイルスが隣接する腫瘍細胞に次々に伝播して抗腫瘍効果を示すことである．またウイルスによる直接的殺細胞効果だけでなく，OVが腫瘍微小環境を免疫学的に「cold」から「hot」な状態に変化させることによる免疫賦活作用にも期待でき，最近ではむしろ後者の抗腫瘍効果が注目されている．2021年6月には，Teserpaturev（Delytact;

Gliomas, especially, diffuse gliomas are rare but challenging cancers in human beings. We have still many issues to solve in both diagnostics and therapeutics for diffuse gliomas. Recently, however, there have been several advancements that are now available in daily practice in Japan. One of these are progresses in surgery, such as technologies of image guidance of surgery with navigations and intraoperative MRIs. Awake surgery becomes popular for preservation of brain functions, such as language, and other higher brain functions. All these are helpful to achieve the “maximal safe resection”, which is a goal of resection for basically all diffuse glioma subtypes. An intraoperative photodynamic diagnosis with 5–aminolevulinic acid and a photodynamic therapy with talaporfin sodium plus a laser light can be applicable during surgery. Intraoperative chemotherapy with CCNU can be used and its wafers are placed on the postoperative resection cavity wall. In terms of progress in therapeutics, we have now new and unique adjuvant therapies, such as a tumor–treating field therapy and an oncolytic viral therapy for glioblastomas. Here, in this article, current diagnosis and therapies for diffuse gliomas are described and discussed, based on the latest WHO classification of central nervous system tumors, the 5th Edition, released in 2021.

 悪性グリオーマは最も難治な悪性新生物の1つである. 手術＋放射線＋化学療法を標準治療とするが, 十分な治療効果を期待できるものではない. 特に中枢神経系は血液脳関門に守られることから化学療法の効果が減弱する. テモゾロミドが標準治療薬とされるが, 手術＋放射線に比して生存期間中央値を2カ月程度伸ばすに過ぎない. 多くの癌種の治療に大きな変革をもたらした分子標的治療もことごとく失敗しており, 腫瘍の空間的・時間的多様性が注目される. また一方で, 血液脳関門による薬剤の病変到達性の問題が再度フォーカスされている. Precision medicineも大きな期待を集めているが, パネル検査が1度しかできないこと, エキスパートパネルで推奨された治療があった場合も, 大多数の症例で患者申し出医療など試験的な治療に頼らざるを得ない問題点がある. そもそも腫瘍に遺伝子異常があり, それに対する薬剤があったとしても脳腫瘍には効果が薄い可能性も知られている. 悪性グリオーマ治療成績の改善には, ウイルス治療, 中性子捕捉療法, convection-enhanced deliveryなど薬剤投与など, あらゆる新規治療手段を動員する必要があると考える.

A quarter of a century has passed since the expected realization of "Conquering cancer in the 21st century" due to advances in pharmaceuticals and medical technology. However, the effectiveness of treatments for malignant tumors, especially refractory cancers, remains inadequate and is difficult to achieve with conventional treatment methods alone. For example, there are high rates of metastasis and residual recurrence following surgical treatment, while chemotherapy and radiotherapy all too quickly lead to disease resistance, and their side effects significantly reduce patients’ quality of life. Under such circumstances, gene therapy products targeting cancer are some of the most highly desired therapies worldwide. The advantages of these innovative treatments are their clear mechanism of action and clinical efficacy based on molecular pathology. Several gene therapies have been approved for hematologic tumors and have shown dramatic therapeutic effects. On the other hand, the efficacy of gene therapies against solid tumors remains limited and improving their therapeutic efficacy remains a major challenge. In this review, we report the background and current status of gene therapy for cancer. In addition, oncolytic virus therapy and CAR-T cell therapy, which have the potential to be curative and are undergoing research and development, will be introduced in detail.

 膠芽腫はいまだ生存期間中央値が約2年と悪性脳腫瘍の中で最も予後不良の疾患である. 膠芽腫の治療は大きく分けて手術, 放射線療法, 化学療法の3つに分けられる. 手術に関しては造影部位の全摘出が推奨されるが, 機能予後を十分考慮して摘出する必要がある. また, 化学療法はテモゾロミドとベバシズマブがあるが, ベバシズマブの投与時期, 投与方法についてはまだまだ議論の余地がある. 一方, 放射線治療については高齢者では短期照射が推奨され, 現在日本国内では医師主導試験が行われている. その他, 術中光線力学療法, novo-TTF, ウイルス療法など, 新しい治療法が登場している.

Oncolytic virus therapy has been emerging as an important modality of cancer immunotherapy. Oncolytic viruses exert an antitumor effect through two mechanisms: direct oncolytic and indirect immune-mediated mechanisms. Recombinant herpes simplex virus type 1 (HSV-1) has been leading the fi eld of oncolytic virus therapy, and has been approved for the treatment of advanced melanoma in the United States and Europe and of glioblastoma in Japan. Human hematopoietic cells are resistant to HSV-1 replication and thus oncolytic HSV-1 has been considered unsuitable to treat hematological malignancies. However, we showed that more than half of human hematological tumor cell lines and primary tumor cells derived from various lineages were susceptible to oncolytic HSV-1. The expression of an HSV-1 receptor, nectin-1, was critical to the susceptibility. In an immunocompetent mouse model, intratumoral injection of HSV-1 into lymphoma induced regression of injected, as well as non-injected, contralateral tumors accompanied by abundant infi ltration of antigen-specifi c CD8+ T cells. In addition, HSV-1 exerted an anti-myeloma effect in vitro through direct oncolysis and immune activation governed by plasmacytoid dendritic cells and NK cells. Lenalidomide augmented the anti-myeloma effect of HSV-1. These data suggest that intratumoral injection of oncolytic HSV-1 may be applicable to systemic hematological malignancies. Combination with other treatments, particularly immune checkpoint blockade, and further elucidation of antitumor mechanisms of oncolytic virus therapy are expected to advance the effi cacy of this promising modality of cancer immunotherapy.