システム薬理学的アプローチによる薬物副作用メカニズム解析および副作用予測に向けて

抄録

臨床現場における薬物副作用出現は，その症状に伴った臨機応変な対応が求められるのみならず，減量や休薬などにより治療効果を減弱させる場合があり，大きな問題となっている．そのため，治療効果を減弱させないマネージメント法の提案や，開発段階から副作用を回避する薬物を探索する手法構築は極めて重要な課題である．しかしながら，薬物副作用は，主作用と異なり起因分子が明確でないことが多いため，メカニズム解明やその出現予測は一般に困難である．本稿ではまず，副作用解析アプローチを，チロシンキナーゼ阻害薬erlotinibやsunitinibに対する副作用解析を具体例として紹介している．これらの薬物副作用解析において，生体を分子レベル，細胞レベル，組織レベル，個体レベルと階層性に基づき理解し，ベースと考えられる分子レベルでの薬物親和性に関する網羅的解析により，副作用を誘導する候補分子を同定し，システム生物学的手法により細胞レベルでの応答を理解することで，副作用メカニズムを同定することが可能となった．このアプローチを，より広範な薬物副作用解析に応用するためには，複雑なシステムである細胞内分子ネットワークの〝動的〟挙動解析に関する技術開発が今後の課題と考えられた．また，副作用予測に関しては，副作用発現に関わる細胞レベルでの網羅的で複雑な分子連関を解析することにより予測可能と期待されるが，このアプローチにおいても複雑システムの解析が重要となることが想定される．〝動的〟挙動解析は，副作用解析および予測のどちらにおいても強力なツールとなると考えられるが，これまでの解析技術では，シミュレーションモデルにおけるパラメータの信頼性や解析対象モデルの複雑性による解析困難といった課題がある．これらの克服が，副作用解析および副作用予測へのブレイクスルーになると考えられる．