モノアミン仮説に基づく従来の抗うつ薬は即効性がなく，3割以上の患者が治療抵抗性を示す．一方，NMDA受容体阻害薬ケタミンは，治療抵抗性うつ病患者に即効性かつ持続性の抗うつ作用を示すことが明らかにされている．しかし，ケタミンには依存性や統合失調症様症状といった重大な副作用があるため，抗うつ薬としての使用には大きな制約を伴う．そのため，より安全性の高い新たな即効性抗うつ薬の開発が求められている．我々は，その候補としてドコサヘキサエン酸やエイコサペンタエン酸の活性代謝物であるレゾルビン類に注目し，これらがうつ病モデルマウスに対して抗うつ様作用を示すことを明らかにしてきた．本稿では，レゾルビン類のなかで最も低用量で抗うつ様作用を示したレゾルビンE1（RvE1）に焦点を当て，その抗うつ特性と作用メカニズムについて紹介する．まずRvE1側脳室内投与が，リポポリサッカライド誘発うつ病モデルマウスに対して抗うつ様作用を示し，この作用にケメリン受容体ChemR23活性化が関与する可能性を明らかにした．RvE1側脳室内投与は，慢性疼痛モデルマウスや三環系抗うつ薬の急性投与に抵抗性を示すプレドニゾロン反復投与誘発うつ病モデルマウスにも抗うつ様作用を示した．また，RvE1の抗うつ様作用には，内側前頭前野（mPFC）や背側海馬歯状回（DG）が関与することを見出した．さらに，RvE1経鼻投与が，ケタミンと類似のメカニズムで抗うつ様作用を示すことを明らかにした．すなわち，RvE1はmPFCおよび背側DGにおける活動依存的なBDNFおよびVEGF遊離亢進と，mPFCにおけるmechanistic target of rapamycin complex 1活性化を介して即効性かつ持続性の抗うつ様作用を示す．以上の知見から，RvE1が新しい即効性抗うつ薬のリード化合物になると期待される．
