ES3-2　自己免疫疾患の病態と治療における濾胞性ヘルパーT細胞の重要性

抄録

  濾胞性ヘルパーT（Tfh）細胞は，B細胞成熟・活性化，抗体産生を誘導するヘルパーT細胞である．ヒト自己免疫患者末梢血ではTfh細胞が疾患活動性や自己抗体価と相関して検出される．我々は，Tfh細胞は分化，機能の双方で他のヘルパーT細胞と可塑性を有すること，SLE患者末梢血では可塑性を有する活性化Tfh/Th1細胞が特異的に増加することを報告してきた．In vitroの解析では，Tfh/Th1細胞の分化はIFN-γ/STAT1によるpriming phaseを経由し，IL-12/STAT1/STAT4によるBcl-6誘導のeffector phaseを介する多段階プロセスで形成された．さらに，Tfh細胞のマスター転写因子であるBcl-6遺伝子座はbivalent domain様のヒストン修飾を受けており，Tfh/Th1様の細胞形質を誘導するエピゲノム修飾はSTAT蛋白の結合により制御された．この結果は，JAK/STAT経路の制御が有力な治療標的となる可能性を示唆した．現在，JAK1/2阻害薬によるSLEに対する臨床治験が進行中である．一方，SLEでは疾患のheterogeneityが高いことが報告される．当科の末梢血免疫フェノタイピング解析では，高疾患活動性SLE患者はヘルパーT細胞フェノタイプの相違により3つの亜集団に分類された．そのなかでTfh細胞が増多する亜集団は治療抵抗性と関連した．以上の結果は，既存治療で制御困難な症例におけるTfh細胞の病態関与を示唆するとともに，免疫学的異常に基づいた亜分類の同定によるprecision medicineの重要性を示している．