血液脳関門透過性を有するヒストン脱アセチル化酵素阻害剤の探索

抄録

中枢性HDAC阻害剤の創製は、アルツハイマー病などの神経変性疾患の新規作用機序に基づく治療薬になりうると期待されている。筆者らは、血液脳関門に発現してpyrilamineなどの抗ヒスタミン薬の脳内取り込みに寄与するとされるpyrilamine-sensitive proton-coupled organic cation antiporter（PYSOCA）に着目し、pyrilamineとベンズアミド型HDAC阻害剤をハイブリッドする戦略により新規HDAC阻害剤1を創出した。化合物1はPYSOCAの基質であるとともにclass I HDACを選択的に阻害した。また、化合物1はラットにおいてCI-994よりも高い血液脳関門透過性を示した。