ろ紙採血法を用いてアミノグリコシド系抗生物質であるイセパマイシン (ISP) のTherapeutic drugmonitoringを行う場合の, 測定条件を確立した。採血用ろ紙に染み込んだ血液中のISPを抽出する緩衝液には, Na2HPO4-NaH2PO4の系が優れ, モル濃度は0.5Mが, pHは7でそれぞれ回収率は最高となった。
限外ろ過器の上部に細断したDried blood spots (DBS) を入れた後, 35℃に加温した05MNa2HPO4-NaH2PO4 (pH7) 500μlを加えた。これを35℃, 30分インキュベートした後に限外ろ過を行い, 得られたろ液中のISP濃度を螢光偏光免疫測定法によって測定した。0.25～5μgのIsPを含むDBsからの回収率は86%以上を示し, 検量線は直線となった (y=0.876x+0.005, r=0.998)。本法によって, 血液中に存在する25μg以上のISPを極めて簡便に測定することが可能となった。

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In general, collection of serial blood samples from small experimental animals is difficult in terms of sampling site and operation technique. To overcome these problems, a simple reproducible method has been improved by the use of filter papers. Whole blood obtained by venipuncture from the ear vein of guinea-pig was spotted onto a filter paper. Isepamicin in the dried blood spot was extracted with 0.5 M Na₂HPO₄ buffer by incubation and determined by fluorescence polarization immunoassay. Linearity was established over the range of 5-150 μg/ml by using only 100 μl of whole blood. Consequently its accuracy and precision were good, with mean coefficient of variation of less than 5%. The method described here correlates well with a conventional sampling method and could be used for the pre-clinical study of isepamicin blood levels of individual guinea-pigs. This method is suitable for the simulataneous measurement of aminoglycoside antibiotics or physiological parameters after the administration of aminoglycoside antibiotics for the pharmacokinetics study.

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The mechanisms of drug interactions are divided into pharmacokinetic interactions and other interactions (pharmacodynamics etc). The Japanese Guidance on Drug Interaction Studies (draft), which was presented in April 2000 mainly refers to pharmacokinetic interactions and extensively covers all stages of drug development, including non-clinical, clinical, and post-marketing studies. On the other hand, drug interaction guidances have already been introduced in other regions in the world, and there are significant differences between Japan and other regions. Therefore, there is a need for worldwide harmonization (such as having it adopted as a topic of the ICH). Taking the above background into account, the Pre-Clinical Evaluation Subcommittee of the Drug Evaluation Committee of the JPMA (Japan Pharmaceutical Manufacturers Association) established a working group in the fourth division (responsible for ADME) to coordinate opinions of the pharmaceutical companies in cooperation with Clinical Evaluation Subcommittee. At the same time, we compared the Japanese draft guidance with the guidances of other regions and have already submitted the results to the regulatory authorities through the Japan Federation of Pharmaceutical Organizations (NICHIYAKUREN). This article discusses the issues that may be encountered in the actual process of interaction evaluation and differences from other regions impacting international harmonization.

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透析患者の慢性C型肝炎に対するinterferon α-2b (以下IFN) 療法の薬物動態の結果から, IFNが透析により除去されることを報告した. 今回, 透析膜のIFN除去作用のうち吸着に注目し, 各種透析膜に対するIFNの吸着特性を比較した. 透析膜には, 再生セルロース膜 (RC) であるTFU 10HとAM-FP-15, セルローストリアセテート膜 (CTA) であるFB-130U_GA, ポリメチルメタクリレート膜 (PMMA) であるB1-1.3Hおよびポリアクリロニトリル膜 (PAN) であるPAN-13DXの4素材, 計5種類を用いた. 細断した透析膜をIFNを含むブドウ糖液中に添加し, 溶液中のIFN力価を経時的に測定したところ, FB-130U_GA, AM-FP-15, PAN-13DXおよびB1-1.3Hはいずれも膜試料添加後5-10分で速やかにIFN力価が低下し, 60分後にはそれぞれ10.9%, 55.0%, 65.8%, 91.4%の低下が認められ, 透析膜へのIFNの吸着性はB1-1.3H>PAN-13DX>AM-FP-15>FB-130U_GAの順に高く, TFU 10Hでは吸着を認めないことがわかった. また, ブドウ糖液中におけるIFNの透析膜への吸着性は, 膜素材の疎水性および膜構造が大きく関与していると考えられた.

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アミノグリコシド系抗生物質であるネチルマイシン(NTL)について, デンシトメトリーを応用した微生物学的な定量法を確立した。
酸・塩基指示薬としてチモールフタレインを, CO₂ガス吸収剤として水酸化ナトリウムをそれぞれ濾紙に浸み込ませ, これを培養容器中のL部に保持した。Bacillus subtilisを試験菌として37土1℃, 3時間培養を行つた後, 濾紙の濃青色から白色に至る呈色の変化をTLCスキャナーを用いて測定した。
TLCスキャナーから得られた積分値の対数とNTL濃度との問には良好な直線性と相関があった(y=1197.1×e^(0.3874x), r=0. 997)。
NTL水溶液を試料とし, 本法による測定値とTDx^® による測定値を比較した結果, 両測定値の間にはほとんど差は認あられず, 微生物を用いる迅速測定法としての本法の有用性が確認できた。

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46歳女性. C型慢性肝炎に対し Interferon (以下IFN)・リバビリン療法を施行. 発熱・失見当識・構音障害を認め入院となる. 頭部CTやMRI検査では異常なく, 尿所見より腎盂腎炎と診断した. IFN・リバビリン治療を中止したが, 患者は disseminated intravascular coagulation (以下DIC) を併発し出血性梗塞を発症した. 内服中止2日目でも血中リバビリン濃度は高値であった. IFN・リバビリン療法中にDICを発症し死亡した例は初で, 今後注意が必要と考える.

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リバビリン（レベトール^®）はC型慢性肝炎の治療にインターフェロンα-2b（IFNα-2b）と併用して使用される抗ウイルス薬である．本薬は主にRNAウイルスに対して幅広い抗ウイルス作用を示すことが報告されており，C型肝炎ウイルス（HCV）の代替ウイルスとしてウシウイルス性下痢症ウイルスを用いた感染細胞系において，IFNα-2bと併用することにより増強作用が認められた．本薬の作用機序として，宿主のイノシン一リン酸脱水素酵素の阻害作用，RNAウイルスのRNA依存性RNAポリメラーゼ（RdRp）の阻害作用等が報告されていた．最近，リバビリンがHCVと同じRNAウイルスであるポリオウイルスのRdRpによりRNAに取り込まれ，新生RNAの鋳型となり，突然変異を誘導することが明らかにされた．更に，リバビリンにより誘導される突然変異のわずかな増加により，ウイルスの感染能が激減することが証明された．このRNAウイルスに対する変異原としての作用は本薬の新規機序であり，本薬は新しいクラスの抗ウイルス薬として分類されるものと考えられる．

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目的: フロン代替MDIエアロゾルMometasone Furoate懸濁液中の主薬の粒径分布, モデル鼻腔内沈着分布及びその噴霧角度による動態につき検討した。
方法: 沈着は風乾固体エアロゾル状を呈するため, 受け止め法による幾何学的粒径測定法を選び, 主薬長径を測定し, 粒径とした。著者等の方法 (耳展25-S2: 137) により, 鼻腔モデルLM8#1204 (高研) の内面20箇所にろ紙を貼付し, 通常及び下向き噴霧角度で噴霧し, 主薬エアロゾルを補集, HPLC法により定量した。
結果と考察: 粒径2.5～5μmが46.2%, 2.5μm以下が42.0%であった。通常噴霧角度では, 鼻前庭～中・下鼻甲介を中心とした臨床適応分布パターンを示した。下向き噴霧角度では, 下鼻甲介, 下鼻道及び鼻中隔下部等, 特に後部下方に多く分布し, 通常噴霧角度との差を示した。

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　近年、抗がん剤の開発分野においては、分子生物学の進歩と伴に、がん細胞の分子及び機能的な特徴をターゲットにした開発が進んでいる。この様な分子標的のアプローチによる薬剤の開発が進む中で、従来の細胞毒性型の抗がん剤であるアルキル化剤の開発については、1950年頃に初めて臨床使用されたナイトロジェンマスタード（ナイトロミン）以来、約半世紀にわたり開発されているにもかかわらず、最近その開発が停滞している。アルキル化剤は、主にDNA合成阻害することで活発に増殖、分裂をするがん細胞に対して細胞毒性を起こすが、正常細胞と腫瘍細胞に非選択的に同時に作用するため、分裂速度の速い正常細胞への障害が避けられない。このため副作用の許容範囲で、より高い抗腫瘍効果が期待できる投与量が求められることになり、それが開発を困難にしている主な理由と考えられる。しかし、アルキル化剤の様な古いタイプの抗がん剤であっても、未だ新しい薬剤として開発される有用性や市場性がある事を忘れてはならない。
　このような状況の中で、国内では約20年ぶりにアルキル化剤の新薬として承認されたテモゾロミドについての前臨床開発及び評価についてまとめてみたい。本剤はがんの中で最も予後の悪い初発の膠芽腫症例に対して、放射線との併用療法で放射線単独療法に比べ生存率の有意な改善を示し、また悪性神経膠腫症例に対して本剤の単独投与で腫瘍縮小効果が認められている。本講演ではアルキル化剤の開発の歴史を振り返りながら、本剤の発見の経緯、薬物動態の特徴及び薬理作用の紹介、毒性試験の結果及びその安全性の評価について類薬と比較の上で問題点等を整理し考察する。

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