リンパ球性下垂体前葉炎は妊娠後期から産後に発症しやすく、頭痛や視野障害を主訴と して発症することが多いとされている。その確定診断は下垂体生検によるが、その侵襲性から下垂 体生検は行わずにステロイド投与を行う例が増えている。今回我々は、産後に持続する嘔気や倦怠 感、食欲不振を主訴とした患者において、臨床所見、下垂体MRI所見、内分泌検査所見からリンパ 球性下垂体前葉炎の可能性を考慮して臨床診断を行い、ステロイド投与で改善をみた一例を経験し た。リンパ球性下垂体前葉炎の診断のためには、まずは本疾患を鑑別にあげることが重要である。 また頭痛や視野障害の他に、嘔気、倦怠感、食欲不振といった非特異的な症状があり得ることを念 頭におく必要がある。本疾患が疑われる症例に対しては早期にMRI検査や内分泌検査を行うことが その早期診断に有用である。

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20歳の女性。15歳時に急性リンパ性白血病を発症し，東京小児癌研究グループ13次プロトコールに従って治療を行った。以後，完全寛解を持続していたが，1997年11月，多飲，多尿，無月経を訴え来院した。水制限試験で中枢性尿崩症パターンを示し，arginine, LH-RH, TRHおよびCRH負荷試験ではGH, LH, FSH, TSH, ACTHとcortisolの反応が不良であった。頭部magnetic resonance imagingではガドリニウムにより均一に増強される下垂体茎の腫大を認めた。生検の結果，下垂体茎部に芽球浸潤を認めず，CD8陽性のTリンパ球の浸潤と線維化がみられたことから，lymphocytic infundibuloneurohypophysitis (LIN)と診断した。ホルモン補充療法により臨床所見は改善した。本例は，急性リンパ性白血病の経過中にLINを発症した第1例である。

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近年，ニボルマブ・イピリムマブ併用療法が悪性黒色腫に対する承認を受け，免疫チェックポイント阻害薬単剤よりも高い奏効率を示している。しかしながら，重篤な免疫関連有害事象（immuno−related adverse event：irAE）の頻度も高く，特に

は単剤より併用療法での発症率が高いとされている。我々はニボルマブ・イピリムマブ併用療法後のについて検討した。悪性黒色腫に対するニボルマブ・イピリムマブ併用療法によると確定診断した症例は3例であった。ニボルマブ・イピリムマブ併用療法を行った24例の内，15例（62.5％）でCommon Terminology Criteria for Adverse Events v5.0（CTCAE）grade 3以上のirAEを認めた。内訳は肝障害6例，間質性肺炎1例，下痢・腸炎4例，（非典型例を含め）5例，1型糖尿病1例，CPK上昇1例，脳炎1例であり，（非典型例を除く）は12.5％を占めた。発症時期は投与開始から10～11週後であった。初発症状は抗CTLA−4単剤では半数以上が頭痛であったのに対し，3例中2例が倦怠感であった。また，free T3，T4を含む甲状腺機能低下症の合併がイピリムマブ単剤によるよりも多かった。ニボルマブ・イピリムマブ併用療法ではの発症率が高く，十分な注意が必要である。文献的考案を加え，報告する。

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リンパ球性と類似した海綿静脈洞部肥厚性硬膜炎の1例を報告する。症例は56歳女性、頭痛、下垂体不全と尿崩症で発症した。リンパ球性が疑われステロイド療法が施行されたが、複視、右顔面知覚障害と尿崩症の悪化で再発した。MRI，脳血管撮影と経蝶形骨洞的生検術などにより特発性肥厚性硬膜炎と診断した。当初ステロイドが有効であったが再発を繰り返し抵抗性となったため、大量ステロイドの短期パルス療法を行い軽快した。特発性肥厚性硬膜炎の病態は多彩であり、その経過は基本的にself-limitedと考えられる。炎症性病変はしばしば周囲組織へも波及するが、本例のような“2次性”との鑑別が必要である。

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  免疫チェックポイント阻害剤はT細胞の活性化を介して抗腫瘍作用を示すモノクローナル抗体で，がん免疫療法として使用される．細胞傷害性T細胞抗原（CTLA）-4に対するモノクローナル抗体，programmed cell death（PD）-1およびそのリガンドであるPD-L1に対する抗体が開発されており，悪性黒色腫，非小細胞肺癌，腎細胞癌を含む様々な癌種においてその有効性が示されている．進行性の悪性腫瘍における有効性の一方で，これらの薬剤では免疫機序を介すると考えられる副作用（免疫関連副作用；irAE）の発生が問題となっている．irAEは内分泌，呼吸器，消化管，皮膚，神経，筋など全身の様々な部位で認められる．irAEは従来の殺細胞性抗がん剤による副作用とは異なる特徴を有することから，免疫チェックポイント阻害剤を安全に使用するためには，irAEの特徴を理解して適切にマネジメントすることが極めて重要である．本総説では，内分泌系のirAEの中で特に下垂体障害に関する臨床的特徴を解説し，その病態について考察する．

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・リンパ球性

（lymphocytic hypophysitis：LH）は，下垂体や視床下部にT細胞及びB細胞からなるリンパ球や形質細胞浸潤が認められる慢性炎症疾患で，自己免疫機序の関与が想定されている．

・LHの患者は，下垂体前葉機能低下症や中枢性尿崩症とともに，頭痛，視野障害，高プロラクチン血症を呈することが多い．

・MRI（magnetic resonance imaging）検査で下垂体及び下垂体茎の腫大を認める．

・ホルモン分泌障害や下垂体腫大等類似の症状を呈する，下垂体腺腫，頭蓋咽頭腫，ジャーミノーマ等の腫瘍性疾患との鑑別が重要であるが，困難な場合が少なくない．

・LHは，主たる病変部位によって，リンパ球性下垂体前葉炎，リンパ球性漏斗下垂体後葉炎，リンパ球性汎

に分類される．

・リンパ球性漏斗下垂体後葉炎の診断マーカーとして抗ラブフィリン3A抗体が知られてきている．

・LHによって，下垂体前葉機能低下症，中枢性尿崩症が発症した場合は，重症度によって指定難病として公費の補助を受けることができる．

・IgG4（immunoglobulin G4）関連

，免疫チェックポイント阻害薬関連が知られてきており，病態，診断を理解することが重要である．

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64歳男性．CTで膵体尾部腫脹，IgG4高値，ERPで膵管狭細像を認めた．病理所見を加え自己免疫性膵炎の診断となった．頭部MRIで下垂体茎腫大，負荷試験で下垂体前葉機能低下を認めたが，ステロイド治療により改善傾向を認めた．IgG4関連

はまれで，症状も非特異的であり疾患を想起しづらいが，下垂体機能低下が潜在している可能性がある．画像検査でが疑われた際は機能評価も行うことが重要である．

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67歳，男性．自己免疫性膵炎に対するステロイド維持療法中に視野障害，尿崩症が出現した．膵臓病変の増大はなかったが，血清IgG4（immunoglobulin G4）濃度は上昇しており，MRI（magnetic resonance imaging）での下垂体腫大と併せてIgG4関連

と診断した．汎下垂体機能低下症も認め，高用量のステロイド治療を開始したところ，下垂体腫大は軽減し，視野障害の改善及び下垂体機能の部分的な回復が得られた．IgG4関連疾患は，維持療法中であってもの発症を念頭に置く必要がある．

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A 32-year-old pregnant woman presented to our hospital at 32 weeks' gestation with progressive headache and visual disturbance. Head MRI revealed a homogeneously well Gd-enhanced parasellar lesion with optic chiasma compression. After delivery by cesarean section at 35 weeks' gestation, the lesion was biopsied by endoscopic endonasal approach and diagnosed as lymphocytic hypophysitis. External decompression with resection of the tuberculum sellar was also added for rapid decompression of the optic nerve to preserve visual function. The postoperative course was uneventful and visual function improved immediately after surgery.
Lymphocytic hypophysitis is rare and difficult to diagnose, especially during pregnancy. There is still no consensus on the treatment strategy. Although drug therapy is the most common treatment, surgical treatment may be considered in a case with drug resistance or worsening of neurological symptoms. In addition to biopsy, surgical treatment may include decompression of the optic nerve with removal of the lesion, although pituitary function cannot be preserved.
In the present case, the neurological symptoms improved immediately after endoscopic endonasal external decompression, which suggested that this novel procedure may be one of the treatment options for lymphocytic hypophysitis to preserve both visual and pituitary function, although careful consideration of the indications for this procedure is mandatory in each case.

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  免疫チェックポイント阻害剤はT細胞の活性化を負に制御する分子に対するモノクローナル抗体で，細胞傷害性T細胞抗原（CTLA）4に対する抗体であるイピリムマブ（Ipi）とprogrammed cell death-1に対する抗体であるニボルマブが本邦でも近年使用開始された．これらの薬剤は，優れた抗腫瘍効果の一方で，自己免疫機序が想定される重篤な副作用を発症させ，特に，肝炎，腸炎，皮膚炎，内分泌障害が好発する．内分泌副作用として，

，甲状腺機能異常症，副腎炎，1型糖尿病などが報告されており，薬剤によりその発症頻度は異なる．特に我々は，従来まれな疾患と考えられてきたが，Ipi使用者において約10％もの頻度で発症することに着目し，抗マウスCTLA4抗体をSJLマウスに連続投与することで下垂体に炎症細胞浸潤を呈する抗CTLA4抗体誘発マウスモデルを作成した．本マウスにおける病態解析を進め，抗CTLA4抗体は下垂体に発現するCTLA4に直接結合し，補体活性化を介したII型アレルギー反応により下垂体に炎症を誘発する可能性を報告した．さらに，Ipiによりを発症した患者血清中に抗下垂体抗体が存在することを明らかにし，臨床における抗下垂体抗体の診断的有用性を示した．本講演では抗CTLA4抗体によるの発症メカニズムおよび実際の症例を紹介するとともに，現在名古屋大学で行っている臨床研究についても紹介したい．

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自己免疫性視床下部・下垂体疾患としては,現状ではリンパ球性下垂体(前葉)炎やリンパ球性漏斗神経葉炎があげられる.リンパ球性は女性に多く,約6割が妊娠中や分娩後に発症する.橋本病,自己免疫性副腎炎, IDDMなどの他の自己免疫姓疾患を合併することが多く,抗甲状線抗体,抗下垂体抗体陽性例も多い.組織学的には下垂体前葉にCD4陽性のTリンパ球や形質細胞の浸潤,線維化,下垂体の破壊像が見られる.リンパ球性漏斗神経葉炎では,自己免疫性炎症が漏斗後葉系に生じ,尿崩症の原因になっている. ACTH単独欠損症の原因は単一ではないが,自己免疫疾患の合併が多く,抗下垂体抗体の陽性例も多いことより,自己免疫性のがかなりの例で原因になっていると推定されている.抗下垂体抗体の測定は,これらの疾患の診断の参考になるが,現状ではその方法や意義にまだ問題が残されている.

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近年,マウスの下垂体の発生・分化に関わる転写因子群が発見されたが,ヒトでもこれらの転写因子異常により先天性複合下垂体ホルモン欠損症が生じることが明らかになった.リンパ球性はリンパ球性下垂体前葉炎とリンパ球性漏斗下垂体神経葉炎に大別され,共に自己免疫疾患と考えられているが,最近下垂体の組織由来の異なる前後葉に炎症が生じるリンパ球性汎という概念が提唱され,その病因論が問題となっている.

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