Recently, various types of multidimensional data analysis have been applied. Quantification method III or correspondence analysis is a kind of multidimensional data analysis which is used to explore the data structure in cases where the type of data is qualitative, i. e., the data are expressed in categorical forms. This theory was originally published thirty five years ago and became popular with the development of the computer. At present this method is frequently used in various fields including natural and human-social sciences because it is useful for the exploration of reality through the data structure revealed by this method.

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We have investigated whether HLA and its related genes such as the TNF gene act as predictive, prognostic factors or as indicators of bioresponse modification of the response to postoperative adjuvant therapy for the risk of lymph node metastasis in gastric and lung cancer patients.
We found 3 interesting observations as follows from our own studies with the HLA serological test and TNF-DNA-PCR-RFLP method.
(1) The 5-year survival rates for patients with HLA-B40 antigen who received chemotherapy plus PSK after gastrectomy and those with HLA B51 antigen who received chemotherapy alone after gastrectomy were 100% in both groups, whereas patients without HLA-B40 and patients with HLA-B51 who received chemotherapy plus PSK after gastrectomy had survival rates of 67.3% and 37.7%, respectively (P<0.05 and P<0.05 in log-rank test).
(2) The HLA-B40 and HLA-Cw3 antigens were associated with a decreased risk of lymph node involvement, whereas HLA-A24 was associated with an increased risk of lymph node involvement in Japanese gastric cancer patients.
(3) TNF B 10.5/10.5 gene may be a resistant factor for oncogenesis of lung cancer and may function as a prognostic factor. The mechanisms of the abovementioned observations are still not clear. There have been many studies concerning MHC and disease susceptibility in human and mice, but few studies on the positive association between HLA and/or HLA related gene and disease prognosis and treatment have recently been reported^38-42).
Other immunological factors such as, TCR, HLA restriction and cytokine production should be investigated in future studies. It is recognized and accepted that the TNM classification proposed by the International Union Against Cancer in 1987 is an important observation of prognosis and treatment in oncology.
However, the TNM classification is directed to the tumor itself but not to the host.
Therefore we would like to propose further establishment of additional factors in the TNM classification⁴³⁾ such as TNMH.
H factor, which means host factors, may consist of these factors; 1) HLA typing, 2) HLA related genes, such as TNF B gene, 3) immunological responses and 4) others.
In this chapter review including our preliminary studies, we presented 1) HLA update, 2) TNF B in lung cancer, 3) HLA in gastric cancer and finally propose a new concept, i. e., TNMH instead of TNM in future preventive oncology.
ACKNOWLEDGMENT We thank Mr. K. Sato for HLA serology typing and Dr. F. KATO and Y. Hayata for providing blood samples from lung cancer patients in Tokyo Medical College.
These studies were supported, in part, by a grant from the Smoking Research Foundation and by a Grant-in-Aid for Cancer Research (04-29) from the Ministry of Health and Welfare, Japan.

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好中球減少担癌マウスの緑膿菌(E-2株)感染に対するリコンビナントヒト顆粒球コロニー刺激因子(rhG-CSF)とPSKの併用による防御効果を検討した.好中球減少担癌マウスは、感染10日前にMeth A腫瘍を1×10⁶個皮下接種し,その6日後にサイクロフォスファマイド(CPA:200mg/kg)を腹腔内投与して作成した.rhG-CSF(500μg/kg)は,感染前または感染後に連続4日間腹腔内投与した.PSK(500mg/kg)は,rhG-CSFと同様に連続4日間経口投与した.
感染予防効果の検討には,緑膿菌2×10⁵cfu (colony forming unit)を,治療効果の検討には,2×10⁴cfuを用い,菌を静脈内接種後,生存率や肝内生菌数を経時的に測定して防御効果を判定した.予防効果の検討では,対照群は感染2日目までに全例死亡したが、rhG-CSFを前投与した群は50%の生存率を認めた.さらに,rhG-CSFとPSKを併用した群では,rhG-CSFのみを前投与した群に比して肝内生菌数は有意に低下し,マウスは全例生存した.治療効果の検討では未治療対照群は感染2日後までに全例死亡したが,rhG-CSFのみを感染後に投与した群は生存率が20%と多少上昇し,弱いが防御効果を示した.rhG-CSFとPSKを併用した群は,肝内生菌数も抑制され,生存率も70%といちじるしい防御効果の上昇を認めた.rhG-CSFとPSK併用による感染防御効果の増強機序を,貧食能、DCFH酸化能(H₂O₂酸性能),Mac-1陽性率の面より検討した.好中球減少担癌マウスでは貧食能、H₂O₂酸性能,Mac-1陽性率ともにいちじるしく低下していたが,rhG-CSFとPSKの併用投与により,貧食能、H₂O₂酸性能,Mac-1陽性率は正常値まで回復した.
以上の結果から,好中球減少担癌マウスにrhG-CSFを予防的にあるいは治療的に投与した場合,緑膿菌感染に対する防御効果は得られるが,PSKとの併用によりさらにその防御効果が増強された.その増強効果のメカニズムはdeferoxamine mesylate投与によってDCFH酸化能がいちじるしく抑制されたことから,PSKに含まれる鉄イオンが重要であると考えている.

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ヒト大腸癌においてc-myc遺伝子の発現増大が認められ,さらに大腸ポリープにおいてその組織学的悪性度と発現量との間に正の相関が認められている.このことから大腸癌の発生と維持にc-mycの発現増大が密接に関与している可能性が考えられた.ラット大腸の化学発癌実験は,大腸癌発生過程の解析を行ううえで有用なモデルと考えられている.そこで先の仮説を実験的に検証するために,ラットの化学発癌モデルを用いて,発癌物質であるMNNGと発癌プロモーターであるデオキシコール酸注腸投与後の大腸粘膜におけるc-myc遺伝子の発現変化につき検討した.
6週齢の雄SDラットを用いてMNNG 17μmol,またはデオキシコール酸12μmolを注腸投与した.1回投与実験では,投与後経時的にラットを犠死せしめ,大腸粘膜を採取した.発癌実験では,MNNGを2週間連日投与し,さらにデオキシコール酸を30週間毎週1回投与した.33または43週目に犠死せしめ腫瘍を採取した.凍結保存した組織よりguanidinium isothiocyanate/CsCl法によりRNAを抽出し,ノーザンブロット法により各遺伝子mRNAの発現を検出した.
長期投与発癌実験:腺腫3例と腺癌12例よりRNAを抽出しノーザンブロット分析を行い,各遺伝子の発現量をデンシトメーターにより定量化した.図2に示すように,腫瘍におけるc-mycの発現は非癌部粘膜に比し1.8∼8.4(平均4.2)倍に増大していた.この結果はヒト大腸癌における結果(約6倍)とよく一致した.一方,c-fos, H-ras, ornithine decarboxylase (ODC)の発現増大は認められず,この結果もヒト大腸癌と同様であった.
1回投与実験:MNNG,デオキシコール酸投与30分後にc-fosの,さらに2∼4時間でc-mycの一過性の発現増大が認められた(図3).またデオキシコール酸投与ではこれらに加え,0.5∼2時間でODCの一過性の発現増大が認められた.
今回の検討により,ラットの化学発癌で発生した腫瘍においても,ヒト大腸癌と同様にc-mycの発現が増大していることが確認された.一方,検討した他の遺伝子の発現は,ヒトでもラットでも発現増大は認められなかった.これらの結果よりc-mycの発現増大は種を超えて認められる大腸腫瘍の特徴であり,その維持に重要な機能を果たしていることが考えられた.MNNGやデオキシコール酸により大腸粘膜においてc-mycをはじめとする数種の遺伝子の発現増大が認められたことより,発癌作用またはプロモーター作用には,これらの遺伝子の発現増大が関与していることが想像された.一方,発生した腫瘍においてはc-mycの発現のみが高いレベルに維持されていた.このことより,c-mycの発現増大が一過性のものから恒常的発現に変化する過程が,大腸細胞の癌化に重要なステップの一つとなっている可能性が考えられる.

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1973年,Opelzらが腎移植において,手術前に輸血を行えば,移植腎の生着率が向上することを発表した.癌免疫学の分野でも輸血により同じような現象が起こり,担癌生体の予後をわるくするのではないかと考えられ,臨床例ではBurrowらが,最初の解析を発表した.ところが,その後の報告を見ると,輸血の予後に及ぼす影響の有無については,controversialである.これは,輸血の影響を解析しようとすると,retrospectiveな手法に頼らざるをえないことに問題があると考えられる.そこで,背景因子の片寄りによって生じるbiasを少しでも除外する目的で,Cox比例ハザードモデルを用いて,胃癌症例に対して輸血の影響に関する検討を行った.
[対象と方法]教室の1979年1月から89年12月にかけての,治癒切除が出来た胃癌247例について検討した.手術のために外科に入院している期間に全血あるいは濃厚赤血球輸血を受けたものを輸血群とした.輸血群は145例,非輸血群は102例であった.生存曲線はKaplan-Meier法で求め,有意差はlog-rank法およびgeneralized Wilcoxon法で求めた.多変量解析は,Cox比例ハザードモデルによりSASを用いてコンピューターで解析した.
[結果](1)全症例における生存率の解析では,輸血群の5年生存率は63.9%であり,非輸血群のそれは86.4%であった.有意に輸血群で生存率の低下が観察された(log-rank試験:p=0.0040,generalized Wilcoxon試験:p=0.0014).(2)この全症例において,輸血の予後にあたえる因子としての重みを検討する目的で,Cox比例ハザードモデルを適用してみた.輸血はここでは有意に予後を決定する因子ではなくなった.その理由として,非輸血群にstage I症例が片寄ってあまりにも多く含まれており,その因子としての独立性が失われたためと考えられた.(3)そこで,stage II,III,IV症例において生存率を検討すると,やはり輸血群において生存率の低下が観察され(log-rank試験:p=0.0177,generalized Wilcoxon試験:p=0.0057),背景因子では,年齢,腫瘍径,合併切除臓器に片寄りがあった.(4)stage II,III,IV症例でCox比例ハザードモデルによる解析を行うと,輸血は,ps,切除範囲についで予後を左右する因子であることがわかった.(5)輸血量はどのくらいのところで線を引けば,その量の上下の検定で有意差が出るかを調べた。輸血量の増加に従って,log-rank試験のp値の低下がみられ,900ml以上で5%程度の有意水準が得られた.
[結論]輸血の担癌患者に与える影響の研究は理想的には,retrospectiveなアプローチでなく,randomized control studyを組むべきであろうが,倫理的にそれは不可能であり,その点では,多変量解析は背景因子の片寄りを補うことが出来,この種の解析に有益であった.また,輸血量の解析から,少しでも輸血を減らす努力が必要であることが,再確認された.

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胃上部胃癌で胃全摘術,または噴門側胃亜全摘術を施行する場合,胃癌の根治手術を行うためのリンパ節郭清の面で脾臓を摘出することがしばしば行われてきた.しかし,脾臓を温存した症例のほうが予後良好であるとの報告が散見されるようになった4,5).そこで,担癌生体の脾臓の役割を再検討するために免疫抑制作用を有し,急性相反応物質でもあるimmunosuppressive acidic protein (IAP)を術前に測定し,IAPが脾臓摘出のよい臨床マーカーとなるかどうか検討を行った.
[対象と方法]対象は,胃全摘術,または噴門側胃亜全摘術を施行された177例である.組織学的ステージ1は全例生存していたので今回の検討から除外した.術後補助化学療法として,術中,術後のMMC,およびフッ化ピリミジン剤(MF療法),術後補助免疫化学療法としてMF+PSKを施行し,Coxの比例ハザードモデルを用いて予後因子を検討した.予後因子として,年齢,性差,pTNMステージ,術後補助療法,術前IAP値,脾臓摘出の有無,組織の分化度を検討した.IAP値は558μg/mlを超える症例を陽性例とした12).
[結果](1)術前のIAP値はリンパ球サブセットのCD4(%),CD4/CD8と負の,CD8(%)とは正の相関を示した(Table 2).(2)IAP陰性例では,pTNMステージ,年齢が有意な予後規定因子であり,IAP陽性例では,pTNMステージ,術後補助療法が有意な予後規定因子であった.IAP陽性例では,PSK併用免疫化学療法で予後向上が推測された(Table 5).(3)脾臓温存症例では、pTNMステージ,IAP値,脾臓摘出症例ではpTNMステージ,年齢が予後規定因子であった(Table 6).(4)IAP例で陰性例で脾臓温存例は術後補助化学療法,IAP陽性例で脾臓摘出例ではPSK併用術後補助免疫化学療法で予後向上が期待された(Table 7).
[考察]脾臓摘出の適応は,脾臓摘出により容易にリンパ節郭清が行われ,その結果として,完全な根治手術が出来る利点と脾臓摘出による免疫学的な欠損による不利益のバランスのうえで議論されてきた.担癌生体における脾臓の免疫学的な役割が癌に抑制的に働いているのか,促進的に働いているのか不明である.よって,術前に脾臓を取ったほうがよいか温存したほうがよいか,予測できるマーカーを検討することは有意義であると考えられた.今回検討した結果,術前のIAP値は脾臓摘出のよい臨床マーカーであり,IAP陰性例は脾臓を温存し,術後に化学療法を,IAP陽性例では脾臓摘出を行って術後に免疫療法を行うことが予後向上につながるものと考えられた.
すなわち,担癌生体の病態と治療法により,脾臓摘出の適応は決定されうるものと考えられた.

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