DOHaD学説を広く普及するための戦略を練るべく、2022 年に開催された第9回日本DOHaD学会学術集会においてワークショップを企画したので、開催内容につきここに報告する。

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胎児期から出生後早期にかけての環境要因は、DNAメチル化変化を介してエピゲノム記憶され、成人期における健康状態と疾患発症リスクに関与することがモデル動物を用いて証明されてきた。一方で、子宮内環境が出生後の健康に及ぼす影響がエピジェネティックな変化を介するかどうかについてヒトで検証することが学術的な問いとして残されている。これに関連して岩手医科大学は、DOHaD学説の分子機構解明に有用な研究基盤である東北メディカル・メガバンク（TMM）計画の三世代コホート調査に協力し、DNAメチル化解析によるDOHaD研究の基盤構築を進めてきた。 はじめに、新生児臍帯血のDNAメチル化解析において生じる細胞種組成による影響（バイアス）の補正手法確立を目的に、岩手医科大学附属病院産婦人科を受診した妊婦の方々から提供いただいた15名の臍帯血から有核赤血球を単離し全エピゲノム解析を実施した。得られた有核赤血球由来DNAメチル化データと、これまでに取得した成人末梢血由来DNAメチル化データとを合わせることで、臍帯血DNAメチル化解析に適用可能な細胞種組成推定式を開発した。 次に、臍帯血を用いたDNAメチル化解析の症例対象研究のために、TMM計画三世代コホート調査に参加する母児から妊娠31週から42週までの92例の臍帯血由来DNAメチル化解析を実施し、在胎週数別臍帯血DNAメチル化レファレンスを構築した。その要約統計量は、マルチオミックスデータベース（iMETHYLおよびjMorp）で公開している。今後は、これらエピゲノム研究基盤を利用することで、胎児に起こる子宮内でのエピジェネティック変化を推定することが可能となる。 さらに我々は、TMM計画三世代コホート調査の参加者のうち一卵性双生児60組と、三世代7人家族158家系についてDNAメチル化を解析している。現在は本データセットを用いてDOHaD学説の分子機構について研究を進めていると共に、近年注目されている環境要因の継世代的な効果についても検証を行なっている。

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東北メディカル・メガバンク計画三世代コホート調査は、2013年から2017年にかけて、妊婦と胎児、そのご家族、親族をリクルートした出生コホート研究である。現在は追跡調査として、調査票調査、血液・尿検査、学校健診情報や疾患発症調査等を実施している。妊娠中から産後1か月までの診療録を基に、妊娠高血圧症候群、妊娠糖尿病、早産、低出生体重、在胎不当過小の割合を、出産歴、妊娠前body mass index、多胎妊娠有無別に示し、それぞれに特徴が認められた。三世代コホート調査では、共同研究や分譲等の利活用も推進されている。今後も対象者の方々、地域の方々に役立つ知見を創出していきたい。

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オキシトシンは、下垂体後葉から血中に分泌されて子宮の収縮や乳汁の分泌を引き起こすホルモンとして古くから知られている。その受容体は、子宮や乳腺などの末梢組織だけでなく、脳内の扁桃体、海馬、側坐核、前頭前野などの領域にも発現しており、オキシトシンがこれらの領域が担う不安や恐怖などの情動行動および養育や信頼などの社会行動を調節していることが明らかにされてきた。さらに、オキシトシン受容体の脳内分布は、動物種や性別によって異なり、その違いが多様な社会行動を生んでいる。オキシトシンは、授乳時に母親の脳内にも分泌され、母性行動と母子関係の形成を促進している。一方、母乳には母親の血中から移行したオキシトシンが含まれているため、乳児の身体発育だけでなく社会性の発達をも促進している可能性が示されている。オキシトシンとその受容体は、雄にも発現しており、父性行動と夫婦、パートナー関係の形成に関与している。オキシトシンは、人と人との信頼関係を形成するための基盤となり、人々の社会的活動を円滑にするのに役立っている。また、オキシトシンは情動および社会行動に作用することから自閉スペクトラム症やストレス関連疾患といった精神疾患への治療応用の研究が進められている。本稿では、情動および社会行動におけるオキシトシンの役割と精神疾患の治療の可能性について、最近の知見を含めて紹介する。

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【背景と目的】出生体重は周産期予後の重要な予測因子であるだけでなく，児の長期予後とも関連する．ヒト新生児は他の哺乳類と比較して体脂肪率が高く，新生児期の体脂肪率高値が小児肥満とも関連することが知られている．一方で，胎児肝臓は脂質の主な合成・分解の場であり，肝血流量の増加により脂質代謝関連ホルモンの分泌量が増加することが動物実験で明らかとなっている．また，Corticotrophin releasing hormone（CRH)は血管拡張作用を有し，妊娠後期に胎盤から分泌量が急激に上昇する．今回，ヒト胎児における肝血流量と新生児体脂肪率との関連，およびCRHが胎児肝血流量に与える影響について検討を行った． 【対象と方法】正常単胎妊婦62例を対象として，妊娠30週に胎児肝血流量を計測した．交絡因子を考慮した上で，重回帰分析を用いて胎児肝血流量と新生児体脂肪率との相関について解析した． また，妊娠12週，20週，30週に母体血清中のCRHを測定し，CRHと胎児肝血流量の相関について検討した． 【結果】妊娠30週における胎児肝血流量は，新生児体脂肪量および体脂肪率と有意な正の相関を示し，筋肉量や出生体重とは相関しなかった．また妊娠12週と妊娠20週のCRHは胎児肝血流量と相関しなかったが，妊娠30週のCRHは胎児肝血流量と有意な正の相関を認めた． 【結論】胎児肝血流量は新生児体脂肪率に影響を与え，またCRHにより調節を受けることが明らかとなった．胎児肝血流量やCRHが，新生児期さらには小児期の肥満に対する一次予防を目指す上で，重要な指標となる可能性が示唆された．

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Early life stress (ELS)とは、発達早期に児が受けるストレスのことを指す。近年筆者らは、児に健康影響をおよぼす可能性のある発達早期の環境要因としてELSに着目し、雄性生殖器系を対象として解析を行ってきた。ELSを誘導する実験モデルとして知られる新生児期母児分離（Neonatal Maternal Separation; NMS）モデルと、新生児期におけるコルチコステロンの投与モデルを用いた評価が行われた。これらのモデルマウスの評価によって、ELSおよびそれによって慢性的にあるいは過剰に分泌されたコルチゾール/コルチコステロンがセルトリ細胞増殖の早期停止を促すこと、このようなセルトリ細胞の早期増殖停止にはサイクリン依存性キナーゼインヒビターとして知られるp27の発現亢進が関連すること、結果生じるセルトリ細胞数の減少は思春期以降のライフステージにおいても回復せず、成熟精子数の産生量の減少を始めとする長期的な雄性生殖器系の機能障害と関連することが示唆された。

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動脈硬化症は日本人の死因において悪性新生物に次ぐものとなっている。動脈硬化症のリスク因子には生活習慣に関連するものや高コレステロール血症、糖尿病といった疾患群が挙げられる。加えて低栄養などの胎児期からの環境因子も発症リスクとなっている。動脈硬化症の克服のためには、成人後の対策のみならず胎児期からライフコースを俯瞰した対策が必要となり、Developmental origins of health and disease (DOHaD)の観点からライフコース全体をみた研究が必要である。そこで、出生コホートを基盤とした研究が重要となってくる。日本において行われている大規模出生コホートとしては、エコチル調査があり、そのフォローアップ期間が参加児が40歳程度になるまでと延長されたことから動脈硬化症の研究における成果が期待される。DOHaDメカニズムという点ではエピジェネティックな機序が想定されるが、出生コホートはこの点にもアプローチが可能である。本稿では動脈硬化症の研究における出生コホートの持つ可能性について考える。

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胎児期の様々な環境曝露が出生後から成人に至るまでの種々の疾患発症に関与するというDevelopmental Origins of Health and Disease（DOHaD）学説は、現在広く支持されており様々な分野で研究が行われている。近年では妊娠前の環境曝露や次世代以降への影響なども広義のDOHaD学説に含まれている。特に、妊娠中の影響は次世代だけではなく多世代に渡って伝達されうることがヒトや動物モデルの双方で明らかになっている。我々の研究室で行った動物モデル（モルモット）を用いた先行研究においても、出生前母体ステロイド投与が、子孫三世代に渡りメス仔の神経行動学的な異常と脳前頭前皮質の遺伝子発現変化を引き起こすことを明らかにした。世代を超えて表現型が伝達される機序には、生殖細胞のエピゲノムを介したメカニズム、とりわけオス生殖細胞に含まれるマイクロRNA (miRNA)が、父系形質伝達に関与しているという報告が相次いでいる。そこで、オス生殖細胞に含まれるmiRNAに着目し解析を行った。その結果、共通するmiRNAが複数世代で変動していることが明らかとなった。これらのmiRNAは、脳神経内分泌的な機能や神経行動学に関与しているものとして知られている。以上の結果は、妊娠中のステロイド曝露が、生殖細胞のエピゲノム変化という機序を介して子から孫へ伝達され、行動異常という表現型に関与していることを示唆している。一方で、miRNAが生殖細胞で発現変化を受け、世代を越えて伝わっていく機序解明については、さらなる研究が必要である。

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