本年 2 月 28 日, 脳死患者からの心移植・肝移植のわが国での第1例が行われ, マスコミをにぎわしていたころ, 浜松外科医会では京都大学移植外科学教授・田中紘一博士を浜松に迎え, 特別講演「明日に向かって生命のおくりもの」をうかがう機会をもち, 私が司会を命じられた.
この機会に, 生体部分肝移植がわが国ではじめて行われたころ (1989 11 13) の思い出と, 肝移植に関連して心移植が世界ではじめて行われた時 (1967 12 3) の反響を文献から記しておきたい.

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コロンブスの新大陸発見 (1492年) 以来, たばこ (アメリカ原産の一年生草木) の歴史がはじまる. わが国では元亀・天正～元禄 (1570 年～1704 年) 年間にたばこが伝来したといわれている.
その後, 全世界各国において禁煙と販売の両者の相反する政策が交錯して行われてきている.
1962 年たばこの健康への害がはじめて医学的に明らかにされた (英国王立内科医師会報告).爾来, 喫煙を経済面よりも健康の面を優先して捉える政策が推し進められてきているかにみえている.WHOでは5月31日を世界禁煙デーとしている.たばこの経済分析でも国家全体からすると, たはこ産業は差し引き年間 2 兆 8 千億円の社会コストを生み出している.しかし, このたばこ病は20世紀に駆逐できなかった. わが国では 21世紀における国民健康づくり運動 (健康日本21) -2010 年を目標-においても, 喫煙率の減少を小目標においている.
この機会にこの喫煙問題が, 第 2 の阿片戦争に突入せざるを得ないかどうかを検証してゆきたい.

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腫瘍は遺伝子変化を蓄積し, 生体の調節を逸脱し自律性に増殖する細胞群である.したがって, 一部の分子発現は母細胞のものと異なり, そのプログレッションに従って浸潤能や組織破壊能を獲得する. さらに, これらの腫瘍細胞はリンパ管や血管を介してリンパ節や遠隔臓器に到達し, その脈管内皮に着床, 壁を破壊して実質に定着, 増殖して新たな転移巣を形成する. CD 44 は複数の同位体をもつ1群のファミリーであり, 正常生体内の広範な組織, 細胞に発現している1型膜貫通性の糖蛋白である.この分子は細胞外基質と結合して, 細胞の運動や凝集にかかわることが知られている.
最近, この分子の発現異常が, 腫瘍の浸潤や転移に重要な役割を果たすことが報告され注目を集めている.本稿では, CD 44 分子について概説し, 腫瘍における最近の知見をまとめてみたい.

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1990年, 米国 NIH において ADA 欠損症患者に対する初の遺伝子治療が成功して以来, すでに全世界で数千人の患者が遺伝子治療を受けている.先天性代謝異常症に対してはじめられた遺伝子治療は, その後さまざまな疾患に適応が拡大され, 現在では認可されている臨床プロトコールの半数以上が癌治療に関するものとなった. なかでもMooltenらにより報告された単純ヘルペスチミジンキナーゼ遺伝子 (HS-tk) の導入と ganciclovir (GCV) 投与による, いわゆる自殺遺伝子療法はすでに脳腫瘍や卵巣腫瘍の治療に臨床応用されており, 一部で有効例が報告されている.この方法は遺伝子導入した薬剤代謝酵素の反応特異性を利用して, 無害の薬剤 (prodrug) を抗腫瘍活性をもつ物質に転換するという原理に基づいている.自殺遺伝子療法にはこの直接的殺細胞効果に加えて, 後述するワクチン効果や bystander 効果など興味ある現象が報告されており, 新しい癌治療法として期待されている.

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担癌患者に耐糖能異常が生ずるとの事実は, 今世紀のはじめすでに認められていたが, その発症のメカニズム, 意義に関しては, つい最近まで明らかでなかった.担癌時に認められる代謝異常の多くは, 担癌に伴う malnutrition により誘導される変化と区別しにくいため, 前者は単に低栄養状態を反映しているに過ぎないとの批判が常にあった. この分野の基礎的解明がこれまであまり注目されなかったのは, 具体的な治療に結びつく知見が得られなかったことや, 癌に直接効果のある治療の研究に比しあまりに地味であることも一因であった. ところが, 研究対象を担癌宿主の代謝異常から癌自体の代謝系の解明へと発展させることで新たな展開が得られてきた.
本稿では, われわれ臨床医が基礎と臨床の間を行き来しながら, 臨床上の問題点の解明を試みてきた結果の一部をまとめてみた.

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家族性腫瘍とは家系内に癌の異常集積性を示す腫瘍性疾患である.癌の家族集積の要因には遺伝・環境・偶発の三者が混在している.家族性腫瘍は高頻度にみられるものではないが, ほとんどすべての種類の臓器癌において一部に家系内集積性を示す群が存在する.家族性腫瘍のなかで特に遺伝的背景が強い場合, 遺伝性腫瘍症候群または高発癌性遺伝病とよばれる (表1).遺伝性腫瘍の多くは, 癌の易罹患性に関連する単一の遺伝子が生殖細胞系例で突然変異を起こしていて, メンデルの法則に従って次の世代に遺伝していくために, 発癌に対する高感受性も受け継がれていく単一遺伝子性疾患である.その特徴として, 非遺伝性の散発性腫瘍に比べて若年発症例が多く, 同一個体内で複数の臓器に癌が多発することが知られている.
現在までに多くの家族性腫瘍の原因遺伝子が単離され, 一部では遺伝子診断が可能となっている.それらの原因遺伝子は, 家族性腫瘍のみでなく散発性腫瘍の発癌にも関与していることが多く, 家族性腫瘍についての研究は発癌機構の解明に非常に大きな役割を担っている.本稿では, 家族性卵巣癌に関する最近の知見と今後の展望について述べてみたい.

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悪性胸膜中皮腫は近年増加傾向にありながら, 未だ確立した治療手段はなく, 治療にきわめて抵抗性の予後不良な悪性腫瘍である.腫瘍血管新生を標的とした治療は, 癌の heterogeneity を克服しうる新たな抗癌治療法として期待されており, 各種腫瘍における血管新生のネットワークの解析が臨床検体を用いて進められているが, 悪性胸膜中皮腫における腫瘍血管新生に関する知見は乏しい.
多くの腫瘍で発現性が確認され, 予後との相関が報告されている vascular endothelial growthfactor (VEGF) 関連因子群の本腫瘍における発現性と血管新生抑制因子のひとつである thorombospondin-1 (以下 TSP-1) の発現意義に関するわれわれの知見1, 2) を概説する. なお, 本研究に用いた中皮腫サンプルは米国州立 Karmanos Cancer Institute, Harvey I Pass 教授より供与を賜ったものである.

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本邦における肝細胞癌 (肝癌) のほとんどがB型肝炎ウイルス (HBV) やC型肝炎ウイルス (HCV) に起因する慢性肝疾患を母地として発生することが知られている。また肝癌治療にさいして, 同時性多中心性発癌や治療後の新たな発癌, すなわち異時性多中心性発癌 (多中心性再発) が問題となっている!これらはいずれも高癌化病態にある慢性肝疾患を伴うため肝癌治療上, 重大な問題であり, 肝炎ウイルス病態そのものが高癌化病態の大きな規定因子であると考えられる.そこで筆者らは肝癌の治療にあたって, 肝炎ウイルス病態を考慮する必要があると考えてきた.
本論文においては肝切除施行例における臨床像, 切除標本の検討, 術後成績から主として肝炎ウイルス病態に規定される高癌化病態からみた肝癌の治療について筆者らの知見を中心に考察する.

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当教室は昭和43年に新設された講座で, 消化器病を担当しています.初代教授は山本祐夫教授 (北海道大学;S21年卒) で肝臓病学を専門とされ, 2代目教授は小林絢三教授 (本学;S32卒) で消化管疾患を専門とされ, 両名誉教授の御指導で現在の教室の骨格が築かれました.教室の構成員は肝臓専攻と消化管専攻がほぼ均等に保たれております。大阪の商家では「3代目で家の存亡が決まる」といわれますが, 幸か不幸か私は3代目にあたりますが, 両教授が育てられた花をしっかりと結実させたいものです.
私は昭和43年に本学を卒業し, 同年に開設された当教室に入局しました.当時オーストラリア抗原 (HBs抗原) が発見され, 発見者のおひとりである東京大学輸血部の大河内一雄先生のもとへ国内留学をいたしました、また同時に同大学第一内科の遠藤康夫先生より抗AFP抗体を分与いただき, 現在までの30年間「肝炎ウイルスと肝癌」の研究に取り組んでいます.

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W' Waves
本誌名であるW'Wavesは, 基礎と臨床の波をさし, これにWeave the warp, and weave thewoof (縦糸に横糸を織れば) をかけて, 基礎と臨床の緊密な共同研究を願うとのこと.ベッドからベンチへ, ベンチからベツドへ, トランスレーション・リサーチの重要性が指摘されている.命名の妙に感服するとともに, updateな目的に深く共感している.
トランスレーション・リサーチという概念が脚光を浴びたのは, 医学に分子生物学の技術が取り入れられ, 爆発的な基礎研究の進展がみられたからである.莫大な新知見は医師が一人で学び理解できる範囲をはるかにこえ, 今も増加の一途をたどっている.一方で, こうした医学研究の急速な変化は, 基礎と臨床との間に大きな癌を生みはじめた.医学の現状を頭でっかち, よろよろ歩きと揶揄する医学者さえいる.基礎医学における成果を医療に還元するためには, 臨床に用いるための翻訳研究と科学的臨床研究による効果の証明が必須である.より緊密な基礎と臨床との連携, 共同研究はなにより患者さんの求めるところであろう.
W'Waves という言葉に込められた願いは, 小生が求めてきたものでもある.トランスレーション・リサーチの実践を求めて, 外科から基礎医学の研究室に席を移して3年になる.ベッドからベンチへ, 立場だけはこれを実践したことになる.しかしながら, ベンチからベッドへ, これがなかなかに難しく, 試行錯誤の毎日である.残念ながら, 今の小生にみえるW'Waves は, 等振幅, 同波長だが逆位相, 原点でしか交差できない二つの波のみである.このままでは永遠に同調共鳴しない.目的を達成するにはどうすればいいのか, 研究の方向性は正しいか, 時々刻々と変化する知見やとめどなく肥大する情報のなかでひたすらもがいてきた.

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分子生物学の進歩により肝細胞癌のさまざまな遺伝子異常が明らかになってきている.もっともよく調べられている遺伝子は, 癌抑制遺伝子であるp 53遺伝子であり, p 53遺伝子の変異と肝細胞癌の腫瘍径および分化度, さらには予後との問に密接な関係があることが示されている。しかしながら, p 53遺伝子に変異を認めない症例においても, しばしば予後不良症例を経験する.肝細胞癌においては, ウイルス感染による肝細胞の壊死・再生を伴う慢性炎症の過程で, 複製エラーを生じると考えられ, ミスマッチ修復系の異常が腫瘍の進展に関与している可能性がある.しかし, 肝細胞癌におけるDNAミスマッチ修復遺伝子異常は未だ不明である.
本稿では, 肝細胞癌におけるp 53遺伝子変異とミスマッチ修復に主要な役割を果たすhMSH 2遺伝子の変異を, 筆者らの成績を交えながら解説する.

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癌転移にはリンパ節転移, 血行性転移, 播種性転移の主な3ルートがあるが, 血行性転移の過程は複雑で原発巣からの癌細胞の離脱, 周囲組織への浸潤, 脈管侵入, 接着, 遠隔臓器への移動血管内皮への接着, 浸潤・増殖の経路をとる.この経路のなかでいずれかを阻止できたときに転移抑制が可能になることが考えられる.そこで血流中の癌細胞が遠隔臓器内で定着するためには血管内皮細胞に対する接着能が充進していなければならず, いくつかの細胞接着分子が関与していることが示唆されてきた.そのなかの一つであるCD44は多くのアイソフォームからなりタイプIVコラーゲン, フィプロネクチン, ピアルロン酸などの細胞間基質の蛋白と結合し癌の浸潤転移・造血・リンパ球フォーミングなどの多様な現象に関わっていると報告されている.またApoptosisは個体発生における器官形成などに生理的にみられる現象であるが癌の発生に対しては一種の防御機構になっているものと考えられ近年癌細胞の増殖充進とともにApoptosisからの回避が癌のプログレツションに重要であることが明らかになってきた.
今回筆者らは転移をとりまく微小環境因子の一つとしてCD44とApoptosis との関連と化学療法の有用性を検討する目的で, 癌化学療法におけるTS (thymidylate synthase), TSIR (thymidylate synthase inhibition rate) も併せて検討した.

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PR-39はブタの小腸粘膜および白血球から精製されたprolineに富む内因性の抗菌ペプチドである.筆者らは, このPR-39がproteoglycan型接着分子であるsyndecanの発現を誘導するとともに, 肝癌細胞の固有運動能を低下させ, 細胞形態とactin構造に変化を起こすことを明らかにした.また近年, PR-39 が白血球のp 47^phoxのSH 3 dornain に結合し NADPH oxidase の活性を抑えるという報告や, PR-39 が SH 3 domain を有するシグナル伝達分子であるp 130^Cas に結合するという報告が出された.
そこで筆者らは, PR-39 のシグナル伝達における機能を明らかとするために, もっともよくシグナル伝達系が解明されているras の系を用い, PR-39 がras のシグナル伝達系をブロックし, 細胞増殖を抑制するという新しい癌の治療法に有用な遺伝子である可能性を明らかにした.

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