Purpose: Giucagon is in wide clinical use (growth hormone secretion test, diagnosis of insulinoma, and pretreatment for radiography or endoscopic examination of the digestive tract etc.). The action time of glucagon in the pretreatment for endoscopy has been confirmed to be about 15 minutes by intravenous administration and about 25 minutes by intramuscular administration. Clinically, however, the examination may be prolonged for various reasons, and additional administration may become necessary. In this study, glucagon was administered twice at an interval of 15 minutes intravenously and 25 minutes intramuscularly, and the pharmacokinetics and changes in the blood glucose and insulin concentrations were investigated. The findings were also evaluated with previously obtained results after a single administration.
Methods: Recombinant glucagon (GL-G) was administered to the healthy volunteers at 1 mg twice at an interval of 15 minutes intravenously (n=6) and 25 minutes intramuscularly (n=6), and the changes in the blood glucagon, insulin, and glucose concentrations after administration were evaluated.
Results: C_max of the blood glucagon concentration did not increase on two serial administrations by the intravenous route, but that after the second administration was about twice the level after the first administration by the intramuscular route (mean±SD, 3645±743 pg/ml after the first administration and 7402±1770 pg/ml after the second administration). The glucagon concentration returned to the level of 15 minutes and 25 minutes after the first intravenous and intramuscular administrations, respectively, [estimated to be the minimum effective concentrations (MEC) for the digestive tract] at about 30 minutes and 70 minutes, after the first administrations.
C_max of the blood glucose concentration was about 1.4 times higher by two serialintravenous administrations and 1.3 times higher by two serial intramuscular administrations than the levels after a single administration, and the decreases in the blood glucoseconcentration 1.5-2 hours after the administration, which are considered to be rebounds, were similar to those observed after a single administration.
Conclusions: 1) The tolerability of two serial administrations of GL-G was satisfactory by both intravenous and intramuscular administrations. 2) From changes in theblood glucagon concentration, the times of suppression of peristalsis of the digestive tracton two serial intravenous and intramuscular administrations were estimated to be abouttwice and three times those on a single administration, respectively. 3) The rebounddecrease in the blood glucose concentration was similar between single and two serialadministrations.

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Clinical application of two kinds of glucagon RIA Kits, “Daiichi” and “Dainabot”, was evaluated. Values for glucagon immunoreactivity (GI) assayed by both Kits were satisfactory as regards precision, as confirmed by withinassay, betweenassay, recovery and the dilution effect. The minimum detectable GI concentration was 31.3 pg/ml with “Daiichi”, and 50 pgind with “Dainabot”. The GI levels in fasting plasma of normals (n =16) and of patients with liver cirrhosis (n= 15), chronic renal failure (n=15) and diabetes mellitus (n=45) were assayed by both Kits and another RIA system employing antiglucagon antiserum 30 K. A significant correlation was noted between any two of the three GI assay systems.
Using the three assay systems, similar patterns of GI-response after an intravenous injection of 4 g arginine were observed; i.e., rapid increments of GI levels after the injection in both normals (n=6) and diabetics (n=6), and a larger degree of GI increment in the diabetics than the normals.
Based on the above results, the glucagon RIA Kits are recommended for plasma GI measurements.

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It is known that glucagon is a peptide hormone consisting of 29 amino acids and regulates glycometabolism by acting in coordination with insulin. However, there are not many reports regarding its pharmacokinetics. The glucagon described in these reports are of animal pancreatic origin, but a glucagon by utilization of genetical engineering technique by the use of yeast fungus has been developed recently.
We have made an assessment this time regarding the safety and pharmacokinetics in man of the glucagon (GL-G) by genetical engineering by administering it subcutaneously and intravenously in a single dose (1mg) each to ten Japanese healthy volunteers as subjects (age 20-25, average 22).
The results were as follows:
1) No subjective symptom, abnormal clinical laboratory value or abnormal physiological test result ascribable to GL-G administration or found problematic in the clinical aspect was observed.
2) The findings obtained regarding the blood glucagon concentration (IRG) by subcutaneous administration were: T_max-8.0±1.1min(mean±SE); C_max-6, 629±476pg/ml; AUC-4, 710±301pg·hr/ml; and T_1/2-19.9±1.5min. The findings by intravenous administration turned out to be T_1/2-3.1±0.2min and AUC-6, 394±937pg·hr/ml, the latter being about 1.4 times as large as that by subcutaneous administration.
3) The in vivo pharmacokinetics of BS, IRI, CPR and GH agreed well with the glucagon of animal pancreatic origin, from which it was assumed that the glucagon has the same physiological activity.
From the above, it has been concluded that GL-G poses no problem regarding its safety within the range of the dosage used in present test and is a preparation with the possibility of clinical application in future.

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食道癌患者は, 高齢者が多く, 大なり小なり糖代謝障害を来しているが, 食道癌の手術は, さらに手術侵襲を加えることとなり, また食道切除に伴う幹迷切の結果, 糖代謝に関与する膵内分泌機能, とくに, インスリン, 分泌に影響をおよぼすものと思われる.術前および術後1ヵ月にトレーランG150mlを経口負荷し, 血糖値, インスリン値, 値を測定するとともに, コントロール群と術後1ヵ月に経静脈的にブドウ糖0.5g/kgを注入し, 血糖値, インスリン値, 値を測定し, インスリン, の糖代謝におよぼす影響について検討し, 次の結果を得た.経口負荷試験では, 食道癌患者は, コントロール群にくらべて, インスリン分泌機能は低下していたが, 術後は, インスリン分泌機能は, 早期には亢進し, 後期には低下した.分泌は著明に亢進しており, 食道癌手術後の糖代謝障害に高血症が関与していることが示唆された.
経静脈負荷試験では, 術後はインスリン分泌反応と分泌抑制反応が低下しており, 幹迷切の影響を強く受ける事が判明した.

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In Japan, two types of glucagon products, one containing recombinant glucagon and the other containing synthetic glucagon, have been approved and marketed. On June 7th, 2021, the Glucagon (Genetical Recombination) monograph was newly listed in the eighteenth edition of the Japanese Pharmacopeia (JP). In addition, Synthetic Glucagon has been listed as a new candidate monograph of JP. For the approval of synthetic glucagon, in vivo bioassay has been adopted as an assay method, although high-performance liquid chromatography (HPLC) has been designated for the assay and purity test in the JP Glucagon (Genetical Recombination) monograph. The HPLC method has also been adopted in the Glucagon, Human monograph in the European Pharmacopeia, and the Glucagon monograph in the United States Pharmacopeia. Therefore, an HPLC method for synthetic glucagon is required as an alternative to bioassay from the viewpoints of animal welfare and harmonization of analytical methods between the Synthetic Glucagon and Glucagon (Genetical Recombination) monographs in JP. In this study, we demonstrate that the HPLC assay method described in the Glucagon (Genetical Recombination) monograph is applicable to synthetic glucagon.

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が血糖を上昇させることは良く知られた事実であるが, 低血糖に対する効果はあまり報告されていない.そこで, 臨床応用を考慮して, インスリン低血糖に対してのの効果を投与時間を種々変えて, 正常犬において検討した.
実験は42時間絶食した正常犬にインスリンアクトラピット (0.4U/kg) を前投与し, 投与後15分, 30分および90分に各10μg/kgを皮下投与して血糖を経時的に測定して検討した.
インスリン投与後15分および30分にを投与した場合は, いずれも投与後30分においてインスリンのみを投与した対照群に比して有意に高い血糖値を示したが, 効果は一過性で, 以後血糖は下降し, インスリン投与後90分以降は対照群と同程度の血糖の推移を示した.
一方, インスリン投与後90分にを投与した場合は, 投与後15分から60分にかけて対照群に比し有意に高い血糖値を示し, 特に, 頂値である投与後30分および45分においては正常血糖値より10%も高い高血糖となった.このことは, 前投与したインスリンによってglycogen synthetaseがactivateされ, glycogen合成が促進されたためと思われる.
以上のことから, 臨床上, インスリン低血糖に対してを投与する場合はその投与時期を考慮する必要があるものと思われる.

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胆管閉塞時の耐糖能異常の機序に検討を加えるため,(1)臨床的には,各種肝疾患(閉塞性黄疸,肝硬変,慢性肝炎)における経口糖負荷試験(OGTT)時の30K反応性(IRG)反応を比較し,(2)家兎を用いる動物実験では,総胆管体外ループ形成術を施行し,胆汁流入状態がIRG分泌動態に及ぼす影響や,,インスリンの肝におけるclearance rate,胆汁中IRG,IRI濃度等を調べた.
その結果,(1)総ての肝疾患において高IRG血症が認められたが,OGTT時のIRG奇異反応は閉塞性黄疸のみにみられた.また胆汁うつ滞時の高IRG血症は大分子量IRGにより構成されていた.(2)総胆管閉塞時にはヒトと同様の高IRG血症とOGTT時IRGの奇異反応がみられ,総胆管体外ループ開放時には低IRG血症とOGTT時IRGの抑制反応がみられた.胆管がやインスリンの代謝経路として重要であり,胆汁中IRG,IRI濃度は各々,血中の約200倍,4倍であることも確認した.
以上より,胆管閉塞時の耐糖能異常には胆汁うつ滞に起因する大分子量IRGにより構成される高IRG血症が関与する新たな機序が存在すると考える.

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糖尿病領域において，

は常にインスリンの脇役であった．実際，インスリン研究に比べ，研究は大きく遅れている．その最大の理由は，の測定が正確にできなかったためである．は，プロセッシングの過程で類似するペプチドが複数産生され，測定の際に交差反応を起こす．最近，この問題を解決すべく，サンドイッチELISA法やLC-MS/MS法による測定法が開発された．これらを用いた再検証で，従来とは異なるの本態が見えてきた．健常者でも食後は分泌が促進されること，は糖代謝調節よりもアミノ酸代謝調節に重要であること，糖尿病ではの過剰分泌及び糖負荷後の分泌抑制不全が認められること等である．さらに，抑制を主作用とする新しいクラスの糖尿病薬が開発中であり，今後の糖尿病診断及び治療方針決定において，は重要性を増している．

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負荷試験の簡便・標準化を企図して,その負荷量,採血時間などについて検討をした.1,5,10または20μg/kgのを同一人に投与し,血漿cyclic AMP (c-AMP)の反応を比較したが,10μg/kgの負荷で最も強い反応がみられ,10μg/kg負荷時の10分値が肝細胞機能総量を反映する諸検査と最もよい相関を示した.10μg/kg負荷時のc-AMPのpeakは10～15分の間にあったが,10分値と15分値には大差はなく,他の検査との相関では10分値が最も良好であった.以上のことより,負荷試験としては10μg/kg負荷時の10分値,ないしはpeak値を求めるのが最も適当で,簡便な方法であると考えられた.

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49歳の男性. 1990年検診で高血糖を指摘されていた. 2000年4月頃より体重減少 (5kg/6か月) を認め, 近医受診したところ膵腫瘍を指摘され当科入院となった. 入院時, 耐糖能障害, 血中高値を認め, CT検査にて膵体尾部に複数個の腫瘍を, 血管造影では同部位に腫瘍濃染像を認めた. 以上より, グルカゴノーマを疑い膵体尾部切除を行った. 腫瘍は膵体尾部に3個 ((1) ～ (3)) 存在した. 病理所見では, 腫瘍周囲に脈管浸潤を認め悪性と診断した. 免疫染色では (1) は陽性, 膵ポリペプチド陽性, ほかの膵ホルモン陰性, (2) は弱陽性, 他の膵ホルモン陰性, (3) は強陽性, 他の膵ホルモン陰性であった. いずれの腫瘍も産生および膵ポリペプチド産生に差異がみられたため, 多中心性発生した悪性グルカゴノーマが疑われた. 術後経過は順調で, 血中も完全に正常化した.

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A rare case, a 59-years-old male, complicated dreamy state after endoscopic polypectomy of the polyp of duodenal bulb was experienced.
Though the consciousness level of the patient depressed, he had a memory of doctor's conversation in the course of and after endoscopic polypectomy. It is different from global amnesia. This case is the first experience in our department. We couldn't find the same report of dreamy state caused by gastroduodenal endoscopy in references. It's necessary for us to aware that endoscopy rarely cause depression of consciousness level.

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肝硬変群9例と対照群4例について, 膵およびインスリンの産生量と代謝量を直接的方法により算出, 肝門脈循環の各種指標などとの間の関連を検討し, 以下の結果を得た. 1. 肝硬変症では膵血症を呈し, 膵産生量は, ICG-R₁₅, 門脈圧と正の相関を示した. 2. 膵産生量は, 門脈血ノルエピネフリン濃度と正の相関を示した. 3. 肝硬変症ではインスリン代謝量低下による高インスリン血症を呈し, インスリン代謝量は, ICG-R₁₅, 門脈圧と負の相関を示した. 以上の結果から, 肝硬変症における高血症ならびに高インスリン血症の成因について考察した.

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が生体内で脂肪組織に直接働いて脂肪分解作用を有するかどうか,による高血糖のため生じた二次的なものかどうかを見るために,ブドウ糖投与時の変動を投与時のそれと比較した.また,肝疾患,糖尿病では投与時どんな反応が生ずるかを観察した.血漿非エステル型脂肪酸(NEFA)は筋注後,初期に一過性の上昇をみて後に下降したが,ブドウ糖投与では初期の上昇がみられず,直ちに低下する.さらに,定速注入中, NEFAは上昇を示し,注入中止とともに低下したことはより,が,直接,脂肪組織に働いてNEFAを招来することがわかった.若年性糖尿病患者と肝疾患患者では,の血糖上昇効果は極めて弱かつたが,一方,注入によるNEFAの増加が著しかった、治療により病状が改善されると,血糖上昇効果は高まり, NEFAの上昇はおさえられて,正常人と同じ反応を示すようになる.

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　何らかの消化器系愁訴を有して来院した65歳以上の高齢者(平均71.0歳)62例および人工透析中の慢性腎不全(CRF)患者17例(平均48.1歳)の計79例を対象とし,胃内視鏡検査時の前処置剤としての(G)の効果と副作用を臭化ブチルスコポラミン(B)を対照薬とし,それぞれ無作為に2群に分け,対比した.高齢者におけるG群の胃の蠕動運動および胃液量に対する効果はB群とほぼ同程度であり,持続時間はB群に匹敵する効果が得られた.一方CRF患者では両群共に胃の蠕動運動・胃液量に対する効果は高齢者に比較してやや低かった.副作用は,高齢者ではG群で口渇・脈拍数増加がB群に比較して有意に少なく,CRF患者においても一過性の腹痛を認めた1例を除き,副作用は一切みられなかった.　以上より,高齢者およびCRF患者の内視鏡検査時の前処置剤としてのG応用の意義は十分あるものと考えられた.

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