日米欧においては

の指定制度が存在するが，その指定基準に違いがある．日本においては，AMEDが2017年から指定前実用化支援事業を開始したが，この支援事業は開発費用の補助が中心であり，開発早期の研究開発を促進するという企業のニーズを必ずしも満たしていないと考えられた．そこで，日本でのの開発をさらに促進できる環境にすべく，日本製薬工業協会 薬事委員会では，過去，規制当局に対し，の指定制度に関する要望を行ってきた．さらに，2020年，指定制度の現状の運用において企業が問題と考える点についてアンケート調査を行った．その結果，指定相談の際に既存薬・既存治療と比較して著しく高い有効性・安全性が示されていないことなどを理由に，指定要件を満たさないと判断された事例が多いことが明らかとなった．指定されなかったことにより開発の優先順位が下がる，開発が遅延する，開発自体を中止するなど，開発計画に影響を与えている事例が複数あった．さらに，指定された品目においても欧米と比較すると日本の指定時期は遅く，開発後期もしくは承認申請の直前に指定された事例が多くみられた．より早期に，より幅広くへの指定が行われ，開発早期の研究開発を促進する仕組みが望まれる．

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【目的】日本と欧州で

の指定を撤回された医薬品の実例から比較を行い、開発の現状や今後開発を進めていく上での課題を明らかにすることである。

【方法】制度の開始時点から2020年12月31日までに日本と欧州で

に指定された後に撤回された医薬品の中で、日本は厚生労働省HPの医薬品第一部会、第二部会議事録から、ＥＵはＥＭＡのHPから撤回理由を特定できる医薬品を対象とした。文書の内容を調査し、撤回の理由の分類、集計を行った。

【結果・考察】日本で対象となった薬剤は、開発中の撤回が42品目、販売承認後の撤回が9品目であった。そのうち、「有効性」が撤回理由である品目が1番多く26品目（50.1％）、続いて「医療上の必要性がなくなった」ために撤回された21品目（41.2%）、「安全性」の問題で撤回された6品目（14.3%）であった。EUで撤回理由が公表されていた薬剤は、販売承認時の指定見直しで撤回された20品目であった。そのうち、「有効性」が撤回理由である品目が最も多く13品目（65.0%）、続いて患者の利益につながる「Patient care」が理由の10品目（50.0％）、指定要件の「有病率」が不適の9品目（45.0％）であった。指定取り消しの理由として1番多いのは日本、欧州ともに「有効性」の問題であった。欧州の撤回理由の2番目は「Patient care」であり、患者目線を重視していると考えられ、それは審査委員会の患者代表枠があることからも言える。日本と欧州の違いとして、欧州では販売承認時の指定見直しとその審査の厳しさがあり、指定数の多さから承認後に受けるインセンティブへのハードルが高く設定されていると考えられる。

【結論】

の指定要件が異なるため一概に比較できないが、日本は指定数に対し承認される割合が高く、EUでは指定数が日本の４倍多いにも関わらず承認された品目は少なかった。承認される割合が低い欧州の現状の制度は開発促進策がうまく機能していないように思われる。一方で、日本の場合は指定要件に開発可能性があるため、それを示すための臨床試験など指定以前の開発段階における負担が重いが、それに対する支援・補助がないことなどが開発の障害になっている可能性があり、制度の課題だと言える。今後、の開発をより促進していくために制度設計を含めた見直しが必要であろう。

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【目的】日本における

の指定基準として、「対象患者数」、「医療上の必要性」及び「開発の可能性」について規定されている。その中で、特に「医療上の必要性」及び「開発の可能性」について不明瞭な点が含まれること、判断が難しい点があると考えられる。実際に、指定されたにおいて、どのような基準で指定されているのか明らかにすることにより、指定基準の問題点等について、検討することを目的とした。【方法】2006年 1月から2020年12月までに、日本でに指定された322品目を対象に、指定時の予定効能・効果又は対象疾患、指定時の医療上の必要性の評価、指定時の国内外の開発段階について、検討した。また、2022年7月31日時点で承認されている医薬品については、指定から申請までの期間を検討した。さらに、指定が取消されていた医薬品については、その理由を検討した。【結果・考察】指定時の予定効能・効果又は対象疾患について、約60%が接頭語等の縛り（「再発・難治性の・・・」「重篤な・・・」「○○遺伝子変異を有する」等）がなかった。指 定時の医療上の必要性の評価について、「既存の薬剤等に比べて著しく高い有効性及び安全性が期待」に該当するものが多くの割合を 占めた。指定時の国内外の開発段階について、海外で承認済のものが半数以上であった。指定から申請までの期間は、平均で約456日であり、180日以内のものが126品目で あった。指定が取消された理由の中で最も多かったのは、臨床試験で有効性を示すことができず、中止届出が提出されたことであった。【結論】日本のの指定において、指定時期が臨床開発後期である医薬品が多く、開発早期の段階から優遇措置を受けていない状況が明らかとなった 。

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小児の医薬品開発は，一般的に治験実施上の問題や開発コスト等の問題があり，国内外問わず進みにくい現状がある．この問題に対する取り組みの一つとして，「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」において医療上の必要性を評価し承認申請のために実施が必要な試験の妥当性や公知申請への該当性を評価すること等により，製薬企業による未承認薬・適応外薬の開発を促している．

本スキームを活用し小児用の医薬品開発が進められ，一部の医薬品に関しては小児の効能・効果及び用法・用量等が定められた．しかし，企業の自主的な医薬品開発には結びついていない現状や小児剤形が不足しているといった課題が残されていたことから，医薬品医療機器等法（以下，薬機法）の令和元年改正により，特定用途医薬品等指定制度が新たに新設された．この制度は，既存の

等指定制度には該当しないものの医療ニーズがあると考えられる小児薬用量の追加や小児用剤形の開発等を特定用途と定め，優先的な取り扱いに加え，薬価上のインセンティブを与えるというものである．

薬事規制だけでなく，小児用医薬品開発の効率化は，医薬品規制調和国際会議（ICH）においても進められており，ICH E11Aでは「小児医薬品開発における外挿」が検討され現在ステップ3まで到達したところである．このように法的な側面だけでなく小児用医薬品開発の在り方等を通し，今後も企業や臨床現場の意見を聞きながら小児用医薬品の開発促進に取り組んでまいりたい．

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一部変更承認と，市場拡大再算定の状況について，調査することを目的とした．2008年度から2019年度までに承認された433医薬品について，2020年12月までの一部変更承認の審査レポートを（独）医薬品医療機器総合機構から，市場拡大再算定の報告について厚生労働省の中央社会保険医療協議会から情報を得た．433医薬品のうち，36.5%にあたる158医薬品が一部変更承認を得ていた．効能追加に該当する一部変更承認は，131医薬品にのべ214回行われていた．腫瘍用薬の50.5%（46医薬品）に一部変更承認（新効能）が行われており，薬効分類の中で最も多かった．一品目当たりののべ一部変更承認（新効能）の回数も，腫瘍用薬において0.87回／品目と高かった．初回承認から一部変更承認（新効能）までの期間の最小値は，薬効群別では，消化器官用薬の13.7±5.5カ月（mean±S. D.）および中央値11.0カ月が最も短かった．続いて，生物学的製剤の23.5カ月，腫瘍用薬の24.0カ月，アレルギー用薬24.5カ月であった．一部変更承認（新効能）が行われた131医薬品のうち，25医薬品に27回の市場拡大再算定が行われていた．中枢神経系用薬，その他の代謝性医薬品および腫瘍用薬で，市場拡大再算定を受けた品目が多かった．一品目当たりののべ一変回数（新効能）は，再算定対象品目では2.2回，再算定対象外品目では1.5回であった．

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Pediatric drug development is challenging due to various difficulties in clinical evaluation and inadequate economic return over development cost. The legislative measures have been taken in several countries, including the European Union (EU) and the United States (US), to advance drug development in pediatrics because of its importance in disease management.

We compared legislation related to promotion of pediatric drug development in the US, the United Kingdom (UK) and Japan. Next, we set the US, a pioneer in addressing off-label use in children, as the standard against which to compare the approval status of pediatric indications in Japan and the UK. According to the drug labels, we identified 72 products approved for pediatric indications in the US between January 2016 and April 2020 which were also approved for adults or children in both Japan and the UK. We calculated the percentage of products with pediatric indications and analyzed the development status of products without pediatric indications.

In the UK, 83％ (60/72) of products had pediatric indications. Of the 12 products without pediatric indications, four were investigated in clinical trials or planned to be developed for pediatric use. In contrast, the percentage of products with pediatric indications in Japan was 44％ (32/72), and of the 40 products without pediatric indications, only two were in development for pediatric use. All of the products reviewed by the Evaluation Committee on Unapproved or Off-labeled Drugs with High Medical Needs of the Japanese Ministry of Health, Labour and Welfare were indicated for pediatric patients. In contrast, only about half (9/19) of the drugs with orphan drug designation had pediatric indications. With reference to the regulatory frameworks in the US and UK, the ＂Designation of Pharmaceuticals for Specific Use＂, established in the 2019 revision of the Pharmaceuticals and Medical Devices Law (PMDL), may offer the better means to promote pediatric drug development in Japan.

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本研究では, 日本での

開発の現状把握とさらなる促進のための要素を考察することを目的とし, 2010～2014年の5年間に日本で新医薬品として承認されたについて, ドラッグラグ (承認ラグ) および指定ラグの調査・分析を行った. 調査の結果, 日本の開発はUS・EUの後追いタイプが多く, また日本ローカルのものが最大で1/4程度存在した. 日本に先行しUSまたはEUで最初に承認された案件でのドラッグラグ (カッコ内は製薬企業が自発的に開発を行ったとみなすことのできる案件でのラグ) 中央値はそれぞれUSから50.0 (25.1) 月, EUから34.8 (20.4) 月であった. 一般的に日本での新医薬品のドラッグラグ問題は解消されてきたという傾向の中にあっても, の世界においては依然として海外からのドラッグラグが大きいことが明らかとなった. 指定ラグ中央値はそれぞれUSから63.8 (30.6) 月, EUから46.7 (30.0) 月であった. さらなる検討の結果, ドラッグラグおよび指定ラグの原因として開発着手でのラグ (開発着手ラグ) および指定申請でのラグ (指定申請ラグ) の影響が大きいことが考えられた. 今後日本でのの開発着手ラグおよび指定申請ラグの解消, さらなる開発促進に向けて, 既存の指定基準や助成制度の運用方法およびインセンティブの見直しを検討する必要があると考える.

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【目的】

本邦における医薬品の製造販売承認申請（NDA）のタイミングは通常申請企業が決定するが，マクロの視点では本邦における開発の開始時期や臨床試験の期間により決まる。一方，世界一の医薬品市場である米国（US）での上市を優先することがあり，これが結果的に日本とUSのNDAのタイミングに差（申請ラグ）を生じさせる要因とも言われている。

USの開発促進制度（EP）は米国において重篤または死亡の恐れのある疾病でUnmet Medical Needsを満たす治療薬が対象であるにも関わらず，

に指定された抗がん剤では，US-EPであるBreakthrough Therapy（BT）に指定されることが日米の申請ラグを有意に短縮する因子であることが報告されており，各国のEPが他国の開発期間に影響していることが推測される。今回我々はBTを含む5つのタイプのUS-EPがに指定された抗がん剤に限らず，申請ラグに影響を与えているとの仮説を立て研究し，申請ラグを減らす提言に向けた知見を得ることを目的とした。

【方法】

2012年1月から2019年12月の間に新有効成分含有医薬品として本邦で承認された328品目を研究対象とした。対象品目のうち，1) ワクチン，2) 2020年9月時点で米国にて承認されていないまたは同じ適応症がない，3) 緩和療法，支持療法または診断薬，4) 解析に必要な情報が得られなかった品目，5) 未承認薬・適応外薬検討会議からの要請による承認品目を除外した。2群比較にはマンホイットニーのU検定を用いた。

【結果・考察】

解析対象となった168品目における申請ラグの中央値は11.5ヶ月（interquartile range [IQR] : 3.2-39.7）であった。US-EPのうちBTに指定された品目の申請ラグの中央値は7.4ヶ月（IQR: 3.3-16.8）であり，BTに指定されていない品目に比して申請ラグは有意に短縮していた（P=0.025）。それ以外のUS-EPでは有意差は認められなかった。

【結論】

本研究結果から，BTに指定されることで，

に指定された抗がん剤に限らず，ワクチン以外のグローバル開発された医薬品では申請ラグが短縮することが示され，US-EPは申請ラグに影響を及ぼす要因であることが明らかとなった。本邦の先駆け指定制度や欧州のPRIME制度など，自国・他国のEP制度が申請ラグに影響を与える可能性があると考えられることから，相互影響など検討し，今後の開発戦略への提言につなげたい。

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【目的】「小児の適応外使用問題に対し、米国が先駆的に是正を促進している」という仮説のもと、日本と英国における小児適応の取得状況を調査する。また、その背景となる日米欧3極の開発推進策を分析する。 【方法】2016年1月1日から2020年4月30日の間にFDAのNew Pediatric Labeling Information Databaseに掲載された小児ラベリング情報をデータソースとし、米国で小児適応が承認された製品のうち、日本と英国の両方で成人に対し承認されている72製品を対象とした。添付文書等を判断材料とし、日本と英国における小児適応の取得割合を算出した。小児への開発着手状況について、日本は臨床研究実施計画・研究概要公開システム(jRCT)、英国は小児開発計画(PIP)を用いて調査した。更に、日本の製品について、厚生労働省の公開資料を用いて、「医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議」で検討された小児に関する開発要望の有無と

指定の有無を調査した。【結果・考察】英国では、対象薬72製品のうち83％(60/72)が小児適応を有していた。小児適応のない12製品のうち、小児への臨床試験が実施中あるいは実施予定の医薬品は4製品あった。欧州では、米国と同様に小児用医薬品の開発推進策が法制化されており、企業への開発要請権とインセンティブの付与が小児の効能追加に寄与していると考えられる。日本では、対象薬72製品のうち小児適応を有していたものは44％(32/72)にとどまった。72製品中11製品は、小児に関する開発要望が提出されており、全て小児適応を有していた。厚生労働省が製造販売業者へ開発要請または開発企業を募集することで、小児を対象とする開発および承認申請の実施に繋がりやすいことが推測される。指定がある医薬品は19製品含まれており、そのうち小児適応を有していたのは約半数(9製品)であった。に適用される各種インセンティブは、小児用医薬品開発に必ずしも寄与しているとは限らない。【結論】 米国と同様に小児用医薬品の開発推進策を法制化している欧州の諸制度により、英国では小児適応の承認が進んでいる一方で、日本は大きく遅れを取っていることが明らかになった。日本における小児適応外使用問題の一層の是正に向け、欧米の事例を参考にしつつ、2020年4月の医薬品医療機器等法の一部改正で新設された「特定用途医薬品指定制度」の活用が期待される。

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我が国で従来行われてきたいわゆる「全例調査」（医薬品を使用した全症例を対象とした使用成績調査）について，その実施状況や問題点を包括的に把握するべく，製薬企業に対するアンケート調査を実施した．これまで全例調査が実施された132の医薬品において，調査の背景・目的として「国内での治験症例数が少ない／ない」を挙げたものが9割近くを占め，薬効分野別では全身用抗感染薬，抗悪性腫瘍薬・免疫調節薬が全体の6割以上を占めた．予定症例数があらかじめ定められていた調査は全体の約半数であり，実際の症例数が予定の症例数を大きく上回る調査が多く認められた．全例調査の意義として「安全性情報の確実な把握」を挙げたものが最も多く，「医師等に適正使用のための情報提供等が確実に行える」，「投与患者の適格性の確認等が慎重に行える」などリスク最小化の観点からの意義を挙げる回答もみられた．調査の運用に関しては，調査票の簡素化等を求める意見，全例調査の終了の基準や手続きの明確化を求める意見が多く得られた．

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In Japan, with the increasing use of overseas clinical data in clinical data packages submitted for new drug application, the amount of Japanese clinical data used in new drug application has been decreasing. Reports have shown that all-case surveillance studies have been conducted for a relatively large number of new drugs approved recently. While surveillance studies serve as one of the useful tools in the monitoring of postmarketing safety, all-case surveillance studies impose an additional burden on pharmaceutical companies and medical institutions. Therefore, their operation has to be improved. With this background, we examined the recent status of all-case surveillance study in Japan and factors influencing the judgment of its necessity. Eighty-two of 261 new drugs approved between 2006 and 2013 were required to conduct all-case surveillance studies for a certain period after launching. Orphan drugs and antineoplastic agents account for a large proportion of these drugs. Significant safety concern is considered to be a factor necessitating the conduct of all-case surveillance study. Also, accumulation of safety data on previously approved similar drugs and comparability of the new drug with the preceding drugs affect the judgment on the necessity of all-case surveillance study.

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患者数が非常に少なく，診断法や治療法の確立していない希少疾患においては，治療法の開発は非常に困難である．希少疾患用医薬品（オーファンドラッグ）の開発に対して，世界中で開発促進のために，オーファンドラッグ制度の策定，臨床研究の基盤整備が行われている．今後は，患者，研究者，製薬企業，規制当局含めた連携が重要である．

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The risk management plan (RMP) system was introduced in Japan in 2013, to enhance the planning and implementation of pharmacovigilance and risk-minimization activities for new drugs. This system often requires additional pharmacovigilance activities. This study was conducted to discuss effective implementation of pharmacovigilance activities aiming to further improve the safety measures for new drugs in Japan. We investigated the RMPs for 19 new active substances approved in 2013 and 2014 both in Japan and Europe, and compared the safety concerns and pharmacovigilance activities for these drugs in Japan and Europe. The safety concerns were not necessarily the same in Europe and Japan, and the total number of safety concerns in Europe was approximately 1.5 times of that in Japan. In Europe, diverse additional pharmacovigilance activities were planned, and additional pharmacovigilance activities were conducted for approximately 40% of all safety concerns, and for around 30% of all known (identified) safety concerns. In Japan, in contrast, additional pharmacovigilance activities were implemented for 80% of all safety concerns, and for 90% of known safety concerns. Our results suggest that it would be possible to collect safety information adequately from a wide range of perspectives in Japan through (1) identifying safety concerns by predicting how the drug product will be used in the clinical setting, (2) positioning and conducting various types of research as additional pharmacovigilance activities, and (3) evaluating whether there are real needs for additional pharmacovigilance activities, and additional pharmacovigilance activities should not be conducted for those safety concerns where additional information can be collected from just routine pharmacovigilance activities.

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この3年間で，未承認薬・適応外薬問題の解消に向けて，厚生労働省が未承認薬の開発支援および承認審査迅速化のために約130億円の基金を造成する一方で，研究開発型製薬企業で組織する日本製薬工業協会（製薬協）が「一般社団法人未承認薬等開発支援センター」を設立し，製薬協加盟のいかんに拘わらず未承認薬・適応外薬開発の支援に取り組む等，官民一体となっての動きが活発化してきている．本稿では未承認薬・適応外薬の我が国における現況を報告する．

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肝性脳症の主な誘因として、食物などに由来するタンパク質から腸内細菌が産生するアンモニアが挙げられる。リファキシミンは、好気性グラム陽性菌、通気嫌気性グラム陰性菌などに対して抗菌活性を示し、体内にほとんど吸収されることなく腸管内でのアンモニア産生量を減少させる、本邦で初めて「肝性脳症における高アンモニア血症の改善」の効能・効果を取得した難吸収性抗菌薬である。
本稿では、リファキシミンの開発の経緯や作用機序、国内臨床試験で示された有効性および安全性について解説している。

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