日本透析医学会は, 毎年末に「わが国の慢性透析療法の現況」を集計し, 発表している. この集計の中で最も基本であり, したがって重要であると考えられる部分は累積慢性透析患者の推移であろう. 患者数の推移については, 過去40年間ほどにわたって直線的な増加を示していると表現されるのが一般的であった. この報告は, 患者数推移の状況を数学的に分析・検討すれば, もはや直線的増加の表現では適切でなく, 増加が頭打ち状況にあることを指摘するものである. 累積患者数 (Y) と年度 (X) の関係を多項式近似式で表すと, 次数=1 (直線) では, R=0.9779であるが, 次数=5では, R=0.9996の高い近似が得られる. この5次多項式近似式の1次微分値, 2次微分値は, それぞれ累積患者数の年次推移速度, および年次推移加速度を表すものと考えられる. これらに現れた数字を検討すると, 1991年に患者数推移の加速度の減少傾向が現れ, 1999年に推移速度は減少し, 加速度は負に転じたことがわかる. その原因は, 1992年に, いわゆる包括化として始まった透析医療に対する保険適用の締め付けにあることが推定される.

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既に製造業企業約660社について、その設備投資および情報投資効果の事後評価を行い、設備投資および情報投資の各々の利益率をもとめた。しかし、設備投資あるいは情報投資より大きいこともある研究開発費の利益率については未検討である。特に研究開発費の大きい製薬業企業については、その研究開発費利益率の検討は不可避と考える。そこで、既に発表した設備投資と情報投資の2変数モデルに研究開発費を加えた拡張3変数モデルを適用し、大手製薬企業25社について検討する。

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従来の透析液供給装置の安全性をより高め、コンピュータを塔載し小型化を計った供給装置を開発した。従来のバッチ式供給装置で培ったノウハウを活かして装置を設計した。ハードウエア部分として、希釈水の連続加温脱気を行ない小型化した。また、透析液調整部は二重化してフェイルセイフ化を計り安全性を高めた。制御部分にCPUを塔載し、自已診断機能など従来装置で実現しえなかった数々の機能を盛り込んでいる。カラーCRTで運転状況をモニターでき、透析液電導度および温度の経時変化や、トラブルシューティングが表示され対話形式で操作ができる。
重炭酸透析液で安定性の指標となるpH・HCO₃^-・Ca²⁺およびNa値は安定しており、臨床使用において安全に使用できることが確認できた。

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  Protease-activated receptor-2 (PAR-2), a G protein-coupled receptor, is activated by proteolytic unmasking of the N-terminal extracellular tethered ligand that presumably binds to the extracellular loop 2 of the receptor itself. PAR-2 is widely distributed in the mammalian body and plays various roles in biological events in the cardiovascular, respiratory, alimentary, and central neurons systems. PAR-2-activating peptides administered systemically to mice and rats trigger prompt salivation in vivo. In an in vitro study, PAR-2 agonists including the endogenous PAR-2 activator trypsin induce secretion of amylase and mucin from isolated rat parotid glands and sublingual glands, respectively. PAR-2-activating peptides administered systemically also modulate pancreatic exocrine secretion in vivo as well as in vitro. In the gastric mucosa, PAR-2 stimulation enhances secretion of mucus and pepsinogen and suppresses acid secretion. Tear secretion can also be caused by PAR-2-related peptides in PAR-2-dependent and -independent manners. PAR-2 thus plays a general or key role in the regulation of exocrine secretion. This review focuses on the physiologic and/or pathophysiologic roles of PAR-2 in glandular exocrine secretion. The possibility of PAR-2 as a target for drug development is also discussed.

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 We released the Bioluminescence Endotoxin Analyzer (Luminutes-ET) for hemodialysis facilities in April 2017, which uses a new detection method combining LAL reaction and bioluminescence. The bioluminescence method has superior Signal/Noise ratio, allowing fast and highly sensitive measurements of up to 0.0003EU/mL in under 20 minutes.

 This detection method applies the mutant firefly luciferase discovered by Kuroda laboratory at Hiroshima University which is 10 times higher in luminescence intensity compared to the wild-type. We designed the analyzer and reagent kit to significantly reduce measurement errors and lyophilized the reagent for long-term stability.

 The luciferase developed by Kuroda laboratory was not suitable for detecting endotoxin in dialysis fluid as its luminescence reaction was affected by the Na^＋ in dialysate solutions. We improved on this luciferase to prevent the effect of Na^＋ on its reaction. As a result, endotoxin detection in deionized water, i.e. dialysis water, and dialysis fluid now uses the same calibration curve.

 Endotoxin measurement using this bioluminescence method was evaluated ; its accuracy and measurement validated at six hemodialysis facilities based on the common guidelines set forth by Japanese Society for Hemodiafiltration. The validity of its calibration curve, blank tests, reaction interfering factor tests, detection limits, and quantitation limit of dialysate measurement were assessed. In conclusion, the bioluminescence method’s fast and highly sensitive measurements were verified, and was confirmed that it is fit for biological contamination control in dialysis fluid.

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Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) is now the major chronic liver disease in the world. Iron overload occurring in CLDs is a risk factor for the disease progression; however, it is still unclear whether iron overload contributes to the progression of NAFLD to nonalcoholic steatohepatitis (NASH). In this study, we investigated the pathological role of iron overload in a rat NASH model. Six-week-old male F344 rats were fed a control, high-fat (HF), high-fat high-iron (HFHI) and high-iron (HI) diets for 30 weeks. Rats in HF and HFHI groups showed an ALT-dominant elevation of serum transaminases, hepatic steatosis, and inflammation with upregulation of proinflammatory cytokines. In HFHI group, the number of inflammatory foci, equivalent to lobular inflammation in NASH patients, significantly increased with upregulation of inflammatory cytokines such as TNF-α, compared to HF group. Macrophages laden with iron were seen in the inflammatory lesion of HFHI group. These results suggested that dietary iron supplementation enhances experimental steatohepatitis induced by long-term HF diet feeding. Excessive activation of macrophages stimulated by iron accumulation can be involved in the exacerbation of inflammation.

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敗血症は，世界各国で死亡率の高い疾患である．敗血症治療において，早期に原因菌を同定し，適切な抗菌薬を投与することが救命の鍵を握るものの，血液培養を初めとする従来の細菌同定法は迅速性に乏しい．本研究では，血液培養から分離頻度の高い黄色ブドウ球菌，表皮ブドウ球菌，腸球菌（Enterococcus faecalis），大腸菌，肺炎桿菌，緑膿菌，エンテロバクター（Enterobacter cloacae）の迅速同定法として，cell-direct PCR（cdPCR）/核酸クロマトグラフィー法を開発した．まず我々は，感染に対する初期の生体防御反応である好中球の細菌貪食作用に着目し，本法により好中球内の細菌DNA の検出を試みた．in vitro で健常人の白血球に各種細菌を貪食させ，cdPCR 法を適用したところ，PCR チューブに白血球を乾燥固定した状態で好中球内の細菌DNA が増幅され，NALF 法により菌種を迅速に同定することができた．次に健常人の血液と大腸菌，もしくは黄色ブドウ球菌を共培養することで菌血症の状態を模倣し，cdPCR/核酸クロマトグラフィー法を適用した結果，血液検体から直接，4.5 時間以内に標的菌を検出できた．また，培養法と検出感度を比較した結果，検体によっては培養法で陰性（10 コロニー形成単位/mL 以下）であってもcdPCR/核酸クロマトグラフィー法では陽性結果が得られた．さらに白血球に貪食された細菌数をリアルタイムPCR 法で概算した結果，少なくとも白血球20 万個あたり10¹ オーダーの細菌が貪食されていればcdPCR/核酸クロマトグラフィー法で陽性結果が得られることが示唆された．これらの結果は，cdPCR/核酸クロマトグラフィー法は微量な細菌DNA を特異的に検出できる可能性を示しており，敗血症原因菌の迅速同定法としての臨床応用が期待される．

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感染等の刺激によって引き起こされるNeutrophil Extracellular Traps (NETs)は2004年Brinkmannらによって報告され、現在では敗血症を含む炎症性疾患や自己免疫疾患等の病態に関与していることが明らかになっている。NETsは、微生物等の刺激により活性化された好中球の細胞死によって放出される網目状構造体と定義され、ゲノム、ヒストン、殺菌タンパク質等が結合した複合体から成り、微生物を捕捉し殺菌する機能を持つ。一方で、生体内で一旦形成されたNETsが分解等によって制御されない場合、残存したNETs成分に起因する様々な急性の炎症疾患、あるいは慢性の疾患が惹起される事が報告されている。NETsを誘導するリガンドにはサイトカイン・PMA等の低分子・菌体成分が挙げられるが、対応するレセプターの候補としてToll 様受容体（TLRs）に着目する事ができる。現在、NETs形成にTLRsが関与しているかどうか詳細な検討はなされていない。本研究では、好中球のTLRsが、そのリガンドによってNETs形成を誘導できるか検討した。
健常人末梢血から分離したヒト好中球に対して各種TLRリガンドを用いて刺激し、NETs形成能を評価した。NETs形成の評価は、細胞外DNAの蛍光染色による顕微鏡観察、細胞外のヒストンやMyeloperoxidase (MPO)の免疫染色法による同定、及び、発生する活性酸素の定量を実施した。種々のTLRリガンドのうち、いくつかのものでNETs形成が誘導され、活性酸素産生量の増加が認められた。好中球のNETs形成能がTLRを介した自然免疫活性化の指標となる可能性が示唆された。

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人工肝補助療法の急性肝不全治療における役割は，患者の肝臓が再生するか，適切な移植ドナーが見つかるまで患者をできるだけ良好な状態に維持することにある。本邦では内科集中治療が中心となる時期が長く，臓器提供者の少ない状況下で人工肝補助療法は独自の発展を遂げた。本邦で用いられる人工肝補助療法の特徴は大量の緩衝液で血液を浄化し，体内分布容積の大きな水溶性の毒性物質を除去して，高率に患者の覚醒を得ることにある。現在最も注目されている方法はオンライン血液濾過透析法（hemodiafiltration：HDF）である。本法により前希釈法を用いて置換液を注入すれば，透析中のトラブルも少なく管理が容易で，かつ高い昏睡覚醒率を得ることができる。今後急性肝不全の血液浄化療法として標準化すべき方法であるが，その際に肝不全用の透析液の開発と，安定した体外循環を施行するためのバスキュラーアクセスと体液量管理の指針が必要と考えられる。

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H₂S, a gasotransmitter, is enzymatically formed from L-cysteine. We have reported that intraplantar injection of H₂S donors, NaHS and Na₂S, causes hyperalgesia/allodynia in mice, an effect abolished by genetic deletion of Ca_v3.2 among three isoforms of T-type Ca²⁺ channels (T-channels). Interestingly, their intradermal (i.d.) injection in mouse cheek simultaneously produces itch and pain, which are reduced by pharmacological blockade of T-channels. In the present study, we tested if distinct sulfides would induce itch and pain in the mouse cheek i.d. injection model, and examined the effect of Ca_v3.2 genetic deletion. The itch and pain responses, i.e. scratching with a hindlimb and wiping with a forelimb, respectively, were counted for 60 min following i.d. injection of test compounds in mice. Na₂S and Na₂S₄ at 30-300 µg (0.38-3.8 and 0.17-1.7 µmol, respectively) as well as L-cysteine at 121-6050 µg (1-50 µmol) caused both scratching and wiping behaviors in a dose-dependent manner. The Na₂S-induced scratching and wiping were abolished by TTA-A2, a selective T-channel blocker, and by genetic deletion of Ca_v3.2. Our study thus demonstrates that sulfides including L-cysteine as well as polysulfides participate in the T-channel-dependent itch and pain, and provides definitive evidence for the role of Ca_v3.2 in the sulfide-induced itch and pain.

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