関節リウマチの治療においては生物学的製剤が次々と登場してきたが，リウマチ性疾患には難治性のものも多く，引き続き病因の解明とともに有効な治療薬の開発が望まれている．医薬品の開発においてはベンチャーが大きな役割を果たしてきているが，一方で開発資金の面も含めて大きな困難を抱えながら活動を行っている．医薬品の研究開発においては，ベンチャーにおいてもGMP，GLP，GCPをはじめとする法令やガイドラインに従い，高い倫理性と科学性に基づいてPOCを獲得しなければならない．リウマチ性疾患をはじめとする難治性疾患の治療における様々なunmet medical needsに応える上で，製薬の果たすべき役割は今後も大きく，官民一体となった支援が必要と思われる．

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  Present situation of Japanese pharmaceutical companies has been analyzed by various statistics, and compared with the situation in the world. The environment of pharmaceutical industries are rapidly changing in its structure, worldwide regulatory viewpoints, and the trend of globalization. (1) Out-sourcing or contract specialized business are emerging rapidly in every field of pharmaceutical industries, such as research and development, manufacturing and even in the field of sales and promotion, According to the emerging of such contract or specialized organization in each function of the industries, importance of quality unit should be emphasized as a key function which has the responsibility for the branded products. (2) How to make use of these specialized other functions would play an important role for the success of future pharmaceutical industry. (3) For the globalization of Japanese pharmaceutical industries, not only the development of new products, regulatory issues, patent, G“X”P, and relation with alliance would be important, since there have been so many Japanese industries who had experienced same kinds of problems in launching their product. (4) Foreign affiliated pharmaceutical industries in Japan, they are steadily progressing their business by introducing new products and sales promotion. (5) Generic products should be more widely used in Japan from the view points of cost effective medical treatment in comparison with other countries.

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The -E5 guideline issued in August, 1998 brought great change concept and strategy of drug development not only for Japanese pharmaceutical companies but also US and European companies. As only two years have passed since then, Pfizer's Viagra is so far the only product that obtained NDA approval in Japan with -E5-based development. However many companies are now developing various products based on diverse -E5 strategies and plans, and many successful cases will continuously appear within several years. Incidentally, what is important would be that complete clinical data package consisting of Japanese and foreign clinical data should clearly elucidate clinical efficacy and safety, and provide rationale for dosage and dose regimen. It is reported that number of OPSR consultation with bridging study is increasing year by year. A great level of disclosure of information for OPSR consultation on bridging manners is highly desirable, because many people are strongly concerned with what strategies and plans would be possible. The -E5 guideline highlighted the importance of PK and PD studies in clinical development. They are essentially needed not only for analyzing similarity/difference in PK and PD between Japaneses and Americans/Europeans, but also elucidating correlation of dosage/dose regimen and clinical efficacy/safety. Further great progress of PK and PD studies is highly expected.

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(医薬品規制調和国際会議 (旧「日米EU医薬品規制調和国際会議」) ではその活動が始まってから25年の月日が経ち, これまでに日米欧の規制当局と業界団体が協力して, 80以上のガイドラインを公表してきた. 主な成果物としては, 「医薬品の臨床試験の実施の基準」 (E6ガイドライン), 「コモン・テクニカル・ドキュメント」 (M4ガイドライン ; CTD) があり, 医薬品の開発および承認申請手順の国際調和に大きく貢献してきた. そのような状況のなか, 世界規模での医薬品開発を行ううえで, 紙をベースにした運用は, コスト, 効率性, スピードの観点で課題であり, 治験関連資料および薬事文書を電子化して対応する試みは近年の重要な活動のひとつとなってきた. 医薬品開発のライフサイクル (開発から承認後の維持管理まで) の種々の重要な場面での電子化が議論されているが, 当局への文書の提出方法の変更 (ゲートウェイ) や申請資料CTDの電子化 (eCTD) は, 紙ベースでの提出および審査の進め方を大きく変えた. 特にeCTDだけでなく申請電子データ (非臨床試験や臨床試験で得られたデータ) を側が提出することにより, 規制当局側は独自の解析を行うことが可能になっていくであろう. これにより審査プロセスの効率化 (照会事項の削減) に加え, 患者様のために, と規制当局がそれぞれ独立してデータを解析することによる医薬品評価の高度化が期待される. 2015年10月の協会設立に伴い, 活動の対象は日米欧だけでなく世界全体となり, 市販後や後発品も対象となった. 今後, それぞれの国の医薬品情報を, 日米欧を含む世界の各国に電子文書として提出することが可能になれば, 世界の患者様へ貢献できるようになることが期待される. そのためには, 医薬品情報の取り扱いに関する国際規定を詳細に決めていく必要がある. その推進基盤として活動における電子化トピックスは一層重要性が増すであろう. また, 日本製薬工業協会 (JPMA) は今後も創始団体の一角として, 電子化トピックスをはじめとした最先端の規制を速やかに国内に取り入れていくこととともに特にアジア地域への普及に取り組むことを予定している.

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　有効かつ安全性の高い医薬品を早期に上市し、新薬を待ち望む患者の方々に、安定的に供給することは、製薬

に勤務する我々の共通の使命である。しかしながら、私たちは、この使命を遂行する過程で、非臨床試験や臨床試験において不本意にも安全性上の理由により開発を断念、または承認取得後に市場から撤退を決断しなければならないことが少なからずある。心脈管系副作用、とりわけ心電図のQT延長作用はその原因の一つであり、前臨床ステージにおける安全性薬理研究や臨床研究において、長年注目されている重要な課題である。

　本稿においては、臨床第一相試験においてQT延長作用が認められ、開発を断念した化合物 E8010 に関する非臨床試験及び臨床試験の結果と考察を通して、創薬研究におけるリスク低減化に繋がる安全性薬理情報を提供したい。

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 Under the Japanese drug regulatory system, post-marketing studies (PMS) must be in compliance with Good Post-marketing Study Practice (GPSP). The GPSP Ordinance lacks standards for the ethical conduct of PMSs; although only post-marketing clinical trials are subject to Good Clinical Practice. We conducted a web-based questionnaire survey on the ethical conduct of PMSs in collaboration with the Japanese Society of Hospital Pharmacists and pharmacists belonging to the Society. 1819 hospitals around Japan answered the questionnaire, of which 503 hospitals had conducted company-sponsored PMSs in 2015. 40.2% of the hospitals had obtained informed consent from participating patients in at least one PMS conducted in 2015, the majority of which was in written form. The first and second most frequent reasons for seeking informed consent in PMSs were to meet protocol requirements, followed by the requirement to meet institutional standard operational procedures and the request of the ethical review board of the hospital. Ethical review of PMSs was conducted in 251 hospitals. Despite a lack of standards for informed consent and ethical review in PMSs, a considerable number of study sites employed informed consent and ethical review for PMSs. While company policies and protocols are likely to be major determinants of the ethical conduct of PMSs, the governmental regulatory agency should also play a significant role in implementing a standardized ethical code for the conduct of PMSs.

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本邦での医薬品の臨床開発計画は、外国で得られた臨床データを如何に積極的に活用するか問う言う点において、大きく変わってきた。1985年以前は、海外の臨床試験成績の有無に関わらず、国内において臨床開発が行われていた。1998年

-E5ガイドライン「Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical data」（「外国臨床データを受け入れる際に考慮すべき民族的要因について」）が発令され、薬物動態試験（PK-PD試験）とブリッジング試験と呼ばれる臨床試験行うことで海外試験成績を利用することが可能になった。2007年「国際共同治験に関する基本的考え方」が公布され、従来の臨床試験におけるフェーズ（第I相から第II相）の概念が薄れ、国際的に同時に臨床開発を進めることが多くなり（国際共同治験）、国内臨床開発戦略は大転換期を迎えた。2017年-E17ガイドライン「GENERAL PRINCIPLES FOR PLANNING AND DESIGN OF MULTI-REGIONAL CLINICAL TRIALS」（「国際共同治験の計画及びデザインに関する一般原則に関するガイド ラインについて」）が合意され、また国内臨床開発のあり方が変わろうとしている。本シンポジウムでは、これらの歴史を振り返りながら新薬の国内臨床開発について話題提供する。

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　ヒト用医薬品の心室再分極遅延（QT間隔延長）の潜在的可能性を非臨床及び臨床で評価するための（日米EU医薬品規制調和国際会議）ガイドラインとして、S7B（ヒト用医薬品の心室再分極遅延（QT間隔延長）の潜在的可能性に関する非臨床的評価について）及びE14（非抗不整脈薬におけるQT/QTc間隔の延長と催不整脈作用の潜在的可能性に関する臨床的評価）が2005年に制定された以降、各製薬は両ガイドラインを踏まえた医薬品開発を進めている。このような状況下で、2013年7月にFDAが①2015年にThrough QT（臨床におけるQT/QTc評価）試験を止める（E14廃止）、②2016年にS7Bを改訂する、という目標を突然発表した。また同時に、CiPA (Comprehensive In vitro Proarrhythmia Assay) と名付けられた心臓安全性評価に関するNew Paradigmを提唱した。この発表は大きな反響を呼び、これを契機に両ガイドラインの廃止・改訂を視野に入れた議論や今後目指すべき心臓安全性評価に関する議論が活発化する様相を呈している。
　この状況に関連するの動きとして、-E14 IWG (Implementation Working Group)はE14ガイドラインのQ&A作成という活動を昨年で終え、今年から “Discussion Group”と名称を変えて、催不整脈評価に向けた新たな方法論構築等の検討・議論を開始する。具体的な検討・議論のポイントとして、1)IQ-CSRC QT working groupによるProspective Clinical Phase I StudyによるThrough QT試験結果の予測性の評価、2)In vitroデータからTQT試験結果を予測するMulti Ion Channel (MICE)アプローチに関する情報、3)その他、将来的に明らかにされる事項等が挙げられている。この検討・議論の先には、E14/S7Bの改訂の門戸を開くこと、あるいはS7Bガイドラインの補遺的なQ&Aを作成することが成果として期待されている。
　本発表では、S7B及びE14両ガイドラインの最近の動向を交えながら、で議論されていることを報告する。

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市販後医薬品に関する国外安全性情報担当者の業務は,市販後医薬品の同一成分に関する規制当局の措置情報,文献学会情報からの有害事象,生物由来感染症および国外提携会社からのCIOMS(The Council for International Organizations of Medical Sciences;以下CIOMSと言う)を収集する方法を確立し,体系化することである。弊社では国外安全性情報担当者が各情報を一次評価し,週に一度の情報評価検討会にかける。各情報は,検討会で,二次評価される。評価後,報告すべきと判定された情報は,報告担当者により報告期限以内に厚生労働省宛提出される。今回,国外安全性情報の一次評価の担当者業務を図に示すとともに,CIOMS報告書の概要について述べる。

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We explained the spirit of the clinical research guideline and the present condition of the clinical research in Japan. And then, the responsibility of the principal investigators was described.

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Pharmaceutical companies, healthcare professionals, and regulatory authorities have played a central role in drug development. In recent years, however, since patients are the ultimate users of drugs, it has been recognized that it is important for pharmaceutical companies to directly obtain patients' opinions and requests and to make use of patients' real–life experiences for drug development. In addition, contributing to the realization of a common wish for patients and pharmaceutical companies to “deliver drugs with value to patients faster” is considered to be the most important significance of engaging in drug development that makes use of patients' voices.

One of the visions for 2025 is to “advance drug development with patients” set by the Clinical Evaluation Expert Committee, Drug Evaluation Committee, Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (The following is the JPMA). In order to cultivate a culture of drug development that makes use of patients' voices, we consider that medium– to long–term activities are necessary, and have been examining and making proposals since 2016.

In this section, I would like to present the current status, challenges, and future prospects of drug development that takes advantage of patients' voices from pharmaceutical companies, together with the activities that the JPMA has been carrying out since fiscal 2016.

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1970年代半ばから大学院、米国の大学、国立研究機関、国際製薬、国立衛研勤務の合計４０年あまりの経験を通じ、出会った方々の異なる動機・関心から「異なる意見の背景に自分だけでは気付かない重要なことがある」ことを教えられてきた。核磁気共鳴の発見のきっかけから応用の発展、また医薬品生産に関する応用研究を例にして解説した。

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