5q-脊髄性筋萎縮症（5q-SMA）は遺伝性運動ニューロン疾患の一つである。本疾患患者の95%はSMN1遺伝子欠失のホモ接合体であり，残りの5%はSMN1遺伝子欠失とSMN1遺伝子内バリアントの複合ヘテロ接合体である。神戸大学医学部附属病院検査部では2021年以降，5q-SMAの遺伝学的検査に取り組んでおり，我々はこれまでに，SMN1を残存する5q-SMA疑い患者14名を対象にDNAシーケンス解析を実施した。患者1名でフレームシフト変異c.691dup，2名でSMN1/SMN2ハイブリッド遺伝子，全員で同義置換c.462A>Gが同定された。c.462A>Gの検出頻度が非常に高かったため，Clinvarで「Likely-benign」と登録されている本バリアントの病原性を再評価した。mRNA解析やin silico解析により，c.462A>Gはスプライシングパターンに影響を与えず病原性はない，つまり5q-SMAの発症とは関連がないと結論した。さらに病原性評価の過程で，参照するデータベースが少数集団の配列である可能性や相同遺伝子により健常人の遺伝子配列データベースが欠如し，検出したバリアントの病原性評価が困難になる可能性があることが明らかとなった。バリアントの病原性を評価する際は，その遺伝子の特徴や選択する参照配列に留意する必要がある。
