不妊の診断や治療には受精のメカニズムを知ることが大切です。遺伝子操作により特定の遺伝子を欠損した動物を作ることができるようになり，それ以前の研究で重要とされてきた精子・卵子の相互認識に関する因子群が実は必須の要素ではないことが明らかになってきました。これが意味するのは試験管内で「体外受精のメカニズム」を検討しても，なかなか受精の真実にはたどりつけないということではないでしょうか? 受精研究の過去を振り返りながら，異論・反論を恐れずに，今後の研究の方向について述べてみたいとおもいます。

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抗リン脂質抗体は単にリン脂質に結合するのではなくリン脂質に結合した蛋白に結合することが判明し，さらにその作用機序が明らかになってきた。抗リン脂質抗体は血管内で凝固を起こす他，血管内皮での作用，絨毛への作用がある。妊娠に関する抗リン脂質抗体症候群の診断基準には習慣流産，妊娠34週未満の重症妊娠高血圧腎症・子癇や胎盤循環不全と認識できる早産が含まれているが，これらの疾患では血栓症の他，絨毛障害に関連した胎盤機能障害を考慮して治療を行う必要がある。

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Haploid germ cells (=精子細胞・精子)は，様々な自己抗原を含んでいる。これら自己抗原はSertoli細胞間の結合で構成される血液-精巣関門(blood-testis barrier=BTB)によって免疫系からある程度護られているとされている。また，精巣内で分泌されるサイトカインが免疫学的抑制環境と関係しているという報告もある。最近，免疫抑制効果を示すサイトカインとして新たにIL27やIL35が同定され，その共通分子であるEpstein-Barr virus-Induced gene-3(EBI3)のknockoutマウスにおいて，様々な自己免疫疾患の病態増悪を認めることが報告されている。しかしながら，精巣においてEBI3に関する報告は未だない。本研究では12週齢雄C57BL/6マウスにおいて精巣内のEBI3発現を調べると共にEBI3を欠損させること(EBI3KO)によって精巣免疫微小環境にどのような影響を及ぼすかを検討した。その結果，正常マウスの精巣内では，EBI3発現は間質細胞および精子細胞・精子の頭部に検出された。EBI3KOマウスの解析では，精細管中に多核巨細胞の増加や間質中にCD4，CD8，B220陽性細胞の浸潤が認められた。さらに，精子細胞・精子に対する自己抗体が血清中に認められた。EBI3は精巣微小環境において免疫学的抑制機構の形成や維持に関わっている可能性が示唆された。

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Dendritic cells (DCs) play a crucial role in providing an appropriate immune balance during pregnancy. It has recently been reported that two distinct types of DCs are arranged in the murine system. One subtype is the DCs bearing the C-type lectin CD205 (DEC-205) having the capacity to establish Th1 polarization. The other is the DCs expressing 33D1, recognizing DC inhibitory receptor-2 (DCIR-2), having the capacity to induce Th2 polarization. In addition, we found that the balance of DC subtypes was affected mainly by progesterone, which induced a dose-dependent reduction of the DEC-205/33D1 ratio together with/without a stable amount of estrogen(1). The DEC-205/33D1 ratio decreased gradually with the progress of pregnancy and rapid augmentation of this ratio was seen around delivery period. Here, we demonstrated that the fetal loss could be induced by the depletion of 33D1+ DCs during perinatal period mediated through the transient IL-12 secretion, and pre-administration of progesterone could rescue this fetal loss. Similar miscarriages were also observed when pregnant mice were intraperitoneally (i.p.) injected twice with IL-12 on Gd 9.5 and 10.5. Moreover, prior inoculation of progesterone suppressed the enhanced serum IL-12 production in mice treated with 33D1 antibody, indicating that progesterone might inhibit temporal IL-12 secretion around Gd 10.5 and thus miscarriage was prevented. These findings suggest that the balance of DC subsets is crucial for maintaining pregnancy and we can prevent miscarriage by manipulating the activity of the DC subpopulation of pregnant individuals by progesterone administration.

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