This review addresses the testicular autoimmunity that could be one of the causes of idiopathic male infertility. In human male infertility of immunologic origin, the level of anti-sperm antibodies is a well-known parameter. However, detection of the autoantibodies on sera and/or semen is not sufficient to diagnose testicular autoimmunity. The characteristic features of testicular autoimmunity include the detection of inflammatory cell infiltration into the testis(=orchitis), spermatogenic disturbance, T cell responses against target testicular autoantigens, serum autoantibodies against the target antigens, and binding of the autoantibodies to the target antigen-bearing cells inside the testis. Recently, there is increasing evidence that the spermatogenic disturbance of autoimmune origin may be an etiological factor in male reproductive failure, perhaps even more often than expected. However, it is very difficult to estimate the incidence of testicular autoimmunity in men, as most male patients first realize they are infertile when they start trying to conceive a child, and there is a possibility that their testes may already exhibit the end stage of testicular autoimmunity, in which lymphocytic inflammation and immunoglobulin deposition in their testes subsided long ago and only the spermatogenic disturbance such as maturation arrest and Sertoli cell only syndrome remains. On the basis of gradually increasing clinical data, investigation using experimental models of testicular autoimmunity is quite helpful to estimate physiopathology and epidemiology of the spermatogenic disturbance of autoimmune origin. From various results from experimental animals, it appears that although the testis is regarded as an immunologically privileged organ and resistant to inflammation, it is also immunologically fragile and highly susceptible to autoimmune inflammation. In the present review, the author will present future subjects in the field of male reproductive immunology.

卵子の発育および成熟には、それを内在する卵胞の良好な発育が必要不可欠である。特に初期卵胞はFSH受容体を有していないため、良好な初期卵胞発育のためにはゴナドトロピンよりも、卵巣局所因子が重要であることが考えられる。卵巣局所因子のうち、特にTGF-βsuperfamily に属するbone morphogenetic protein(BMP)サイトカインがこれまで良く研究されてきた。本稿では卵巣におけるBMPサイトカインについて、我々の行ってきた研究も含め紹介する。

【緒言】

制御性T細胞(Treg)により誘導される母児免疫寛容は、妊娠の成立維持に重要なシステムである。これまで我々は、マウスアロ交配における父親抗原特異的Tregの増殖には精漿によるプライミングが重要であることを報告している。今回、父親抗原特異的Tregの誘導と樹状細胞(DC)との関連性について検討した。

【方法】

(1)BALB/cマウス(♀)×DBA/2マウス(♂)のアロ交配において、DCの表面マーカーの発現をフローサイトメトリーにて解析し、免疫寛容誘導性の性格を有しているか検討した。また、精漿を欠く精嚢除去DBA/2マウス(SVX)を作成し、BALB/cマウス(♀)と交配させ(SVXアロ交配)、DCの表面マーカーを解析した。

(2)Mixed lymphocyte reaction(MLR)を用い、アロ交配およびSVXアロ交配での子宮由来DCと脾臓由来DCによる細胞増殖能とTregの誘導について検討した。

【結果】

(1)アロ交配では非妊娠時と比較して免疫応答の活性化に働くDC上のMHC classIIとCD86発現が子宮において着床直前(day3.5)と着床直後(day5.5)で有意に低下し、免疫抑制性共刺激分子であるB7-DCが有意に上昇しており、免疫寛容誘導性の性格を持つtolerogenic DCが増加していた。ただし、脾臓や表在性リンパ節では変化していなかった。一方で、精漿のプライミングを欠くSVXアロ交配では子宮での変化が乏しく、tolerogenic DCが誘導されていないことが分かった。

(2)アロ交配の子宮由来DCでのMLRでは、非妊娠脾臓由来DCに比較し単核球の増殖が有意に抑制された(p<0.05)。一方,SVXアロ妊娠における子宮由来DCを用いた場合には,単核球の増殖抑制作用を認めなかった。さらに、アロ交配の子宮由来DCを非妊娠時脾臓由来単核球とIL-2を共培養することで父親抗原特異的Tregが特異的に誘導されることを確認した。

【結論】

アロ交配では、精漿のプライミングによりtolerogenic DCが誘導され、その結果父親抗原特異的Tregが誘導され、妊娠維持に関与することが初めて示唆された。

【目的】

子宮内膜症(内膜症)の病因として免疫応答の脆弱性が注目されている。有経婦人の腹腔内には逆流経血を排除する免疫担当細胞が存在するが、内膜症ではとくにNatural Killer(NK)細胞やマクロファージ(Mφ)の機能低下が報告されている。教室では、その要因として内膜症における抑制型NK細胞増加とMφの抗原提示能低下を証明してきた。一方、これまでに腹腔免疫担当細胞の動態を直接的に観察し、その差異を内膜症と非内膜症で比較した報告はない。今回、腹腔細胞の動態をタイムラプスシステムで撮影し、内膜症と非内膜症とで比較検討する事を目的とした。

【材料と方法】

腹腔鏡下手術時に得た腹腔内貯留液中のNK細胞、Mφ、リンパ球の動態を微小培養ディッシュ内で顕微鏡下にCCDカメラでタイムラプス撮影(30秒/1コマ)し、移動軌跡を描出した。この移動軌跡から得られた各細胞の単一時間の移動距離より移動速度を算出し、内膜症群と非内膜症群で比較した。さらに、NK細胞は偽足運動により移動することから、単一時間内の偽足運動回数を測定し、両群で比較した。

【結果】

内膜症群のNK細胞の平均移動速度は、非内膜症群の50%程度に低下していたが、Mφとリンパ球の平均移動速度は両群に有意差を認めなかった。また、NK細胞の偽足運動回数は、内膜症群で有意に減少していた。

【結論】

本システムを用いた検討から、内膜症ではNK細胞の逆流内膜細胞への傷害能が低下しているのみならず、腹腔内での逆流内膜細胞に向かう走化能も抑制されていることが示唆された。これらの逆流経血への免疫監視機構の脆弱性が内膜症の病因に関与している可能性が考えられた。