生体分子の機能を調べるためには構造変化のダイナミクス、特にその分子的な詳細を調べなければならない。現在は計算機も高速になり、小さな系であれば構造変化をサンプルすることも可能になりつつあるが、その際にどの

で反応を解析するかということに関してはまだ経験的であり、最適な手法は見つかっていない。ここでは拡散マップ法を用いて、転移温度上のシニョリンのダイナミクスから、どのようにが抜き出されるか調べたい。

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極限的(K. Fukui, Acc Chem. Res. 14, 363 (1981)) について，やや現代的な視点でまとめる．

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ブルームーンアンサンブル法 (Carter et al., 1989, Chem. Phys. Lett. 156, 472; Sprik & Ciccotti, 1998, J. Chem. Phys. 109, 7737)は、指定されたに沿って、自由エネルギー変化を計算する方法の一種である。ここでは、「粒子間距離」および「粒子間距離の差」をに取る場合についてブルームーン法のアルゴリズムを導出した。アルゴリズムの実装は、任意のプログラムに実装可能なように、フォートラン様の擬似コードを用いて説明した。

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生体分子は室温で熱的に揺らいでおり，様々な物理量を計算するためには信頼性の高い統計平均や，十分に長時間の時間平均を考慮しなければならない．生体分子の状態間にはエネルギー障壁が存在し，室温のエネルギースケールと比較して十分大きい場合が多い．ゆえに，生体分子の立場で考えると，エネルギー障壁を乗り越えて構造遷移することは稀にしか起こらない現象，つまり「レアイベント」である．一般的に，生体機能に関係する生体分子の構造変化は長時間スケールで誘起されるレアイベントで特徴付けられる場合が多いため，生体機能を解析するうえでレアイベントを検出することは重要である．しかし，通常の分子動力学シミュレーション（MD）を用いて有限の計算時間で全ての取り得る状態をサンプリングすることは現実的でないため，レアイベントの検出は難しい．ゆえに，現在に至るまでレアイベントを捉えるために様々なサンプリング法が開発されてきた．また，サンプリング法の開発と異なる戦略として，計算機チップの開発や超並列計算でMDの高速化を図る研究も進んでいる．長時間MDが実行できれば，時系列データとしてレアイベントが手に入るため，生体機能を原子分解能の高解像度で解析することができる．しかし，高性能な計算機の利用は限られるため，長時間MDを実行することは依然として困難を伴う．

我々は長時間MDを実行する代わりに，短時間MDを複数の異なる初期条件からスタートし，サンプリングを稼ぐことでレアイベントを捉えるサンプリング法を開発した．我々のレアイベントサンプリング法の探索戦略は極めて単純である．具体的には，「重要な初期構造の選択」と「選択した初期構造から短時間MDのリスタート」から成るサイクルを繰り返すだけである．特徴的な点として，バイアスをかけることなく生体分子のレアイベントを探索することができる．効率的にレアイベントサンプリングが可能である理由は，短時間MDに基づく分散型シミュレーションを通して，「稀にしか発生しない分子構造」の出現確率を選択的に上昇させているからである．

代表例であるOutlier Flooding Method（OFLOOD）は，生体分子のレアイベントを記述する適当な

を指定した後，短時間MDから得られる分子構造を構造空間に射影して構造分布を得る．次に，構造分布をクラスタリングすることで生体分子の状態分布を解析し，確率密度が疎（スパース）な状態領域から初期構造を集中的に選択し，短時間MDをリスタートさせる．一般的に，クラスタに属さない密度が疎な状態領域は，「はずれ値（Outlier）」と呼ばれる．OFLOODでは，出現確率が低いOutlierに該当する分子構造を初期構造として選択し，短時間MDをリスタートさせる構造探索を繰り返す．Outlierは，準安定状態間の遷移状態の近傍に存在している可能性が高いため，Maxwell–Boltzmann分布に従い初期速度を再生成して運動エネルギーを与え直すことで，隣接する準安定状態に容易に構造遷移すると期待され，効率的なレアイベントサンプリングが可能となる．適用研究の例としてOFLOODは，レアイベントとしてタンパク質のフォールディング過程をナノ秒オーダーの計算コストで捉えることに成功している．従来のMDを用いた場合，フォールディング過程を捉えるためにはマイクロ秒以上の計算コストが必要となるため，OFLOODを用いることで，かなりの計算コストを削減することができる．

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水中のイオン対（LiCl、NaCl, KCl, CsCl）に対して、分子動力学シミュレーションを行った。イオン周囲の水和構造を

として自由エネルギー地形を計算し、どのような水和構造が、イオン対解離のきっかけとなるのかを明らかにした。

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これまでにわれわれは溶液反応の動的溶媒効果を測定し，その実験データを用いて溶液反応の理論モデルの検証を行ってきた。その結果，動的挙動の解釈には基質の化学変化に対応する座標（化学座標）と基質の周りの溶媒和の変化に対応する座標（媒体座標）をそれぞれ独立した座標として取り扱う二次元モデルが有効であることが分かってきた。本講演では，二次元モデルのSumiによる解釈とBasilevsky，Weinbergによる解釈の２つの方法でアゾベンゼン類およびベンジリデンアニリン類のZ/E熱異性化反応の動的溶媒効果を解析し，その結果に基づいて二次元モデルの適用の妥当性について議論する。

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化学反応過程を理論的に理解するためには, 反応分子の電子的性質により決まるポテンシャルエネルギー面と, その上での原子核の運動を扱う動力学に関する知識が必要となる. 本稿では, 最近急速に発達したab initio分子軌道法による化学反応のポテンシャル面に関する研究について, その概要の解説を行った.

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生体機能はタンパク質の構造遷移と深く関わっており，その動的秩序と機能の相関を明らかにする必要がある．しかしながら，従来の分子動力学シミュレーションで到達可能な時間スケールは生体機能の発現する時間スケールよりも短く，生体機能に関わる構造変化をサンプリングする研究手法が求められている．この総説では我々が提唱するカスケード選択型分子動力学法の概要を示すとともに，生物学的に重要な現象に対する応用例を紹介する．

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Nontargeted parallel cascade selection molecular dynamics (nt-PaCS-MD) is a rare event sampling method of proteins, which does not rely on knowledge of the target structure. nt-PaCS-MD is an extension of targeted PaCS-MD (t-PaCS-MD). In nt-PaCS-MD, it makes use of cyclic resampling from some relevant initial structures to expand the searched conformational subspace. Reliable identification of these initial structures is the key to using nt-PaCS-MD. In the present study, we introduce the moving root-mean-square deviation (mRMSD) as a metric for identification of these statistical conformation outliers. mRMSD can be calculated for any ith geometry in the trajectory generated by short MD runs. The reference to which the mRMSD relates is the close surrounding of the ith conformation, often the (i-1) st one. Based on mRMSD, we show that it increases its effectiveness compared to the conventional MD.

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Umbrella sampling is a method to calculate free energy by using molecular dynamics simulation. In the previous study, Free Energy Reaction Route Mapping Method (FERRMap) [5,6] is proposed, which is the method to calculate free energy reaction networks by using the umbrella integration method [1,2] and scaled hypersphere searching method [3,4]. In this study, we calculated FERNs of alanine octapeptide (Ala8) in water by using the FERRMap method on the dihedral of the Ramachandran plot, which is 12 dimensional. We found 613 equation structures and 835 transition structures on the FERN of Ala8. This FERN is too complicated to explain the folding of Ala8, we propose an effective flow analysis method. By using this method, we found the representative paths connecting the beta-strand and alpha-helix structure.

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化学反応のダイナミクスを理解するためには、反応の過程を動的に表現することが望まれる。本研究では、半経験的分子軌道法による遷移状態の構造の探索との計算に基づき、化学反応をアニメーション化した。その中で半経験的分子軌道法と ab initio 計算との結果の相違は、"コンピュータ顕微鏡"の開発上、問題点の1つである。

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近年の単分子計測技術の向上により,1分子レベルでの生体分子の機能,特性が明らかになってきた.骨格筋・心筋中のタイチン,細胞外マトリックス中のフィブロネクチン,赤血球中のスペクトリンなどのタンパク質は力学的ストレスに抵抗する機能を有している.また,高次構造をもつ核酸・タンパク質複合体が,タンパク質を生成する過程にも機械的な力が関連している.原子間力顕微鏡(AFM),レーザーピンセット,磁気ピンセット等を用いることで,生体分子を直接引っ張る,ねじる,あるいは変形させ,分子内部の性質を探る研究が盛んになされている.分子を一定の速さで引っ張る,分子に一定の力を加える,あるいは分子の長さを一定に保つ時,分子にかかる力や,分子の2点間距離(伸び)の変化を通じ,分子の構造変化が観測される.タンパク質や核酸,あるいはそれらの結合を機械的に引っ張った場合,折り畳まれたタンパク質のほどける現象(アンフォールディング)やリガンド・レセプターと呼ばれる分子結合の解離は,ピコニュートンほどの力で起こる.このような分子構造変化がナノスケールで起こることを考慮すると,室温(体温)下において熱揺らぎの影響(〜10^<-21>[J])を受ける.すなわち,このような生体分子の破断現象は確率的であり,自由エネルギー面(曲線)上の安定/準安定状態間の遷移プロセスであるとみなすことができる.近年,自由エネルギー曲線の立場から生体分子をモデル化し,実験結果から速度論的パラメータや,自由エネルギー曲線構造に関わるパラメータを抽出する方法が提案された.この方法は,従来の方法では抽出することのできない,タンパク質のアンフォールディングや,リガンド・レセプター結合の解離に必要な自由エネルギーを見積もることができる.また,抽出された遷移状態の位置から,実際の生体分子の安定構造を特徴付ける分子内結合部位(楔石にあたる部分)を特定することができる.さらにこの方法は,多くの実験結果を再現性よく説明できる.本稿の目的は,自由エネルギー面(曲線)描像に基づく方法の理論的背景に目を向けることである.分子を引き延ばす実験を解釈するにあたり,多くの場合,生体分子の伸びを"よい"と見なし自由エネルギー曲線が描かれる.は,反応(分子破断)の進行度を表す座標である.直感的には,折り畳まれている生体分子はコンパクトな構造をとり,アンフォールドしている場合は空間的に広がっているであろうから,分子の伸びは分子の破断を特徴付けると言えるのかもしれない.しかし,分子の伸びはいつでもよいなのだろうか?そもそも,よいとはどういうことであろうか?また,分子の伸びがよいでない場合,力を伸びの方向に負荷すると何が起こるのであろうか?本稿では,分子の伸びが,よいではない帰結として起こりうる1つのシナリオについて焦点を当てる.また,このシナリオを示唆する実験結果をいくつか紹介する.このような実験結果に対する従来の解釈と,我々の解釈にどのような違いがあるかについても述べる.

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液相有機反応の速度定数に関して、揺らぎ律速と反応律速の中間領域においては非平衡効果（動的溶媒効果）が支配的になる。そのため、この領域の化学反応速度の解釈は、理論・実験の両面でアプローチが難しく、未解決の課題となっている。本発表では、はballistic TST, 溶媒和座標はSmoluchowski型FPEで記述した二次元モデルを用いて、溶質-溶媒和カップリング指標を算出する。調和ポテンシャルに基づく定性的な数値と、溶媒和自由エネルギー計算から直接算出した数値との比較・考察を行う。

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酵素の構造揺らぎは酵素反応の活性に重要であるが，実際に酵素の運動が化学反応にどのように関与するのかは明らかでない．我々は，プロリン異性化酵素Pin1 が触媒する異性化反応の静的（自由エネルギー面上の反応経路）および動的（遷移経路）機構の解析を行い，2 つの経路の違いと構造励起状態の重要性を見出してきた．今回，交差エントロピーの最小化法を用いて2 つの反応経路を特徴づける

を調べた．その結果，静的な反応経路では様々な基質−酵素相互作用が関与しているのに対して，遷移経路では局所的な座標が顕著な寄与を果たしていることが分かり，2 つの経路の違いを特徴づける分子機構が見えた．

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CMP後洗浄への要求は厳しくなっており，水中におけるシリコンウェーハ酸化膜への砥粒付着のメカニズム解明や，付着力の見積もりが求められている．砥粒付着には環境中における表面の微小な分子構造変化等の現象が関与していると考えられるため，本研究では分子動力学法による数値解析で砥粒付着力を見積もる事を試みた．分子動力学法の力場として固液界面への適用に優れたReaxFFを用い，付着力の計算手法としてはWHAM法を用いた．

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