Objectives: The aim of this study was to investigate both the time‐to‐onset and the onset‐pattern of drug‐induced blood disorders (DIBD) following the administration of monoclonal antibody agents through the use of the spontaneous adverse reaction reporting system of the Japanese Adverse Drug Event Report （JADER) database.

Methods: Data in the JADER database from April 2004 to October 2017 were downloaded from the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency website.　The DIBD dataset for monoclonal antibody agents was constructed based on the data for the drug information and adverse drug reactions.　The information for the adverse drug reactions was categorized in accordance with the preferred terms of the Medical Dictionary for Regulatory Activities and included thrombocytopenia, platelet count decreased, neutropenia, neutrophil count decreased, leukopenia, white blood cell count decreased, pancytopenia, anaemia, agranulocytosis, granulocyte count decreased, granulocytopenia, and bone marrow failure.　This dataset was then used to calculate the median onset times for the DIBD and the Weibull distribution parameters.

Results: The median onset times of the DIBD for gemtuzumab ozogamicin, cetuximab, ramucirumab, trastuzumab, panitumumab, bevacizumab, infliximab, rituximab, trastuzumab, and ibritumomab tiuxetan (⁹⁰Y) were 4, 10, 13, 14, 14, 14, 16, 16, 27, and 28 days, respectively.　The Weibull distributions for cetuximab, trastuzumab, bevacizumab, infliximab, and tocilizumab were estimated to fit the early failure type profile, while those for gemtuzumab ozogamicin, ramucirumab, rituximab, and ibritumomab tiuxetan (⁹⁰Y) were estimated to fit the wear out failure type profile.　The Weibull distributions for panitumumab were estimated to fit the random failure type profile.

Conclusions: The results of the present study clarified both the most likely time period and the onset‐pattern of DIBD that can occur in patients after the administration of monoclonal antibody agents.

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本邦においても特定の分子を標的とした抗体製剤が抗癌薬として承認されたが，米国では抗体に活性物質を結合したイムノコンジュゲートを使って殺細胞化合物や放射性同位元素を癌細胞に運び標的細胞選択的に強い作用を示す抗癌薬が承認されている．ゲムツズマブはヒト化抗CD33抗体に殺細胞化合物であるカリケアマイシン誘導体を結合したイムノコンジュゲートである．CD33抗原に結合した後インターナリゼーションされてリソソーム内の酸性環境下でカリケアマイシン誘導体が遊離し，核内のDNAを切断して殺細胞作用を示す．ゲムツズマブは再発急性骨髄性白血病患者を対象とした臨床試験において良好な結果が得られ，2000年に米国で承認された．本邦においても現在承認申請中である．さらに，近年米国では抗CD20抗体に放射性化合物を結合した2種類の放射性免疫療法剤も非ホジキンリンパ腫を適応症として承認されている．これらの薬剤はいずれも従来の化学療法剤の作用が期待できない再発難治の癌患者で有効性を示しており，イムノコンジュゲートにより特定の細胞を狙って活性物質を作用させる療法は今後の有望な癌治療法として期待される．

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がんに対する最初の抗体医薬品（リツキシマブ，rituximab，抗CD20抗体）が米国で1997年に承認されてから20年近くが過ぎ，多くの抗体医薬品が開発されてきた．抗原に高い特異性を持って結合するという抗体の特性により，抗体医薬は分子標的薬の1つとしてがん薬物治療において重要な役割を担っている．また抗体医薬開発は，キメラ化，ヒト化といった抗体分子の改変技術をはじめとしたバイオテクノロジーの進歩により加速してきたといえる．細胞障害性低分子化合物と抗体分子を結合させた抗体薬物複合体（antibody-drug conjugates：ADC）は武装抗体（armed antibody）とも呼ばれ，有機化学とバイオロジーが融合した新しいがん抗体医薬として近年注目されている．本稿では，ADCの概要とその創薬における問題点や，現在の開発状況を中心に紹介する．
がん特異的に細胞障害性薬剤を到達させる，という「magic bullet／魔法の弾丸」のコンセプトは20世紀初めの化学療法の父，ポール・エーリッヒに始まるとされている．高い抗原特異性を持つ抗体に細胞障害性薬剤を結合させたADCは，1970年頃から開発が進められてはいたが，単純なコンセプトでありつつも多くの検討課題があることが明らかとなり，20世紀にブレークスルーを起こすまでには至らなかった．しかし，2013年になってトラスツズマブ エムタンシン（trastuzumab emtansine，商品名：カドサイラ）が，2014年にブレンツキシマブベドチン（brentuximab vedotin，商品名：アドセトリス）が我が国でも承認され，ADCが再び注目されてきている．

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【背景・目的】ゲムツヅマブ

（GO）は，ヒト化抗CD33モノクローナル抗体と細胞傷害性抗腫瘍抗生物質カリケアマイシンをリンカーを介して化学的に結合させた抗体薬物複合体（antibody-drug conjugate: ADC）であり，日本では2005年の承認以来，急性骨髄性白血病に対する抗悪性腫瘍剤として使用されている。GOの副作用として，静脈閉塞性肝疾患（hepatic veno-occlusive disease: VOD）／類洞閉塞症候群（sinusoidal obstructive syndrome: SOS）の発現が報告されており，肝類洞内皮細胞（LSEC）への何らかの影響が肝毒性の発現に関与すると考えられている。そこで，各種の組織に由来する内皮細胞に対するGOおよびカリケアマイシンによる毒性発現（アポトーシス誘導，細胞傷害およびDNA二本鎖切断）をin vitroで比較することとした。

【方法】ヒト由来初代培養のLSEC，大動脈内皮細胞（HAOEC）および肺微小血管内皮細胞（HLMVEC）にGOを添加し，caspase 3/7活性（アポトーシスマーカー）および細胞内ATP量（生存細胞マーカー）をそれぞれGO添加後24および72時間に測定した。また，各内皮細胞にカリケアマイシンを添加し，添加後0.5，1，2および4時間にDNA二本鎖切断マーカーであるヒストンH2AXのリン酸化を免疫染色法により定量した。

【結果・考察】各内皮細胞にGOを添加した結果，caspase 3/7活性はLSECでのみ認められ，他の内皮細胞ではみられなかった。また， ATP量の減少はLSECで最も顕著であった。カリケアマイシン添加によるリン酸化H2AX発現増加がいずれの内皮細胞においても認められたが，LSECで最も高値であった。これらのことから，LSECはGOおよびカリケアマイシンの毒性に対する感受性が高いことが示唆された。内皮細胞の形態や機能は発現組織によって異なることが知られており，その多様性がin vivoでの標的臓器毒性の発現に関与している可能性が考えられた。

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イノツズマブ （InO）は，細胞毒性薬物であるカリケアマイシンの誘導体をヒト化IgG4抗CD22抗体と結合させた抗体薬物複合体であり，急性リンパ性白血病治療薬として開発中の薬剤である。 これまでの臨床試験において，被験者の1-5％に静脈閉塞性肝疾患が認められ，これは類洞内皮細胞（LSECs）の障害に起因することが示唆されている。本研究では，LSECsにおけるInOによる細胞毒性に関連したマイクロRNA（miRNA）を同定することを目的とした。ヒトの肝組織，肝細胞およびLSECsからmiRNAを単離して8種のmiRNA（miR-21，miR-122，miR-126，miR-148a，miR-192，miR-194，miR-223およびmiR-885-5p）についてベースラインでの発現を検討した後，InOを処置したLSECs培養液中のmiRNAを測定し，細胞毒性との相関性およびDNA損傷との関連を検討した。また，肝障害を発症したヒトの血清中miRNAの検討も行った。これらの8種のmiRNAはヒト肝組織，肝細胞およびLSECsのいずれにおいても認められたが，肝細胞に対しLSECsではmiR-21およびmiR-126が高値を示した。LSECsで高値を示した2種のmiRNAはInO処置後の24時間で増加を示したが，LSECsに対して肝細胞で高値を示したmiRNAのうちmiR-122，miR-192およびmiR-194はより早期にInO処置4時間の時点で増加した。一方，InOによるDNA損傷は処置後1時間で認められた。これらの5種のmiRNAのうち，miR-21，miR-126，miR-192およびmiR-194についてはATP量の変化と統計的に有意な相関を示した。肝障害を生じたヒトの血清中では，肝細胞で多くみられた3種のmiRNAのうちmiR-122およびmiR-192の増加が認められたが，LSECsで多くみられた2種のmiRNAは有意な増加は認められなかった。以上，InOはLSECsの障害に引き続いたmiRNAの遊離を惹起し，LSECsで高値を示したmiRNAの変化は，全体的な肝毒性よりも肝臓の内皮細胞の障害に対して特異的である可能性が示唆された。

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ゲムツズマブ（マイロターグ^®，以下GO）は，本邦において2005年にCD33陽性の再発・難治性急性骨髄性白血病（以下AML）に対して保険承認された．しかし，成人AMLに対しては用法・用量が定まっている一方で，小児AMLに対する用法・用量は定まっていない．我々はこれまでに寛解導入療法後に非寛解であった小児難治性AML4症例に対し，分割GO単剤療法（9 mg/m² 3分割投与）を行い，4例中2例でGO投与後に完全寛解となった．分割GO単剤療法中にGrade 2のinfusion reactionを2例で認め，肝中心静脈閉塞症（以下VOD）は認めなかった．Grade 3の感染症を全例で認めたが，他に重篤な非血液毒性は認めなかった．分割GO単剤療法後は全例で同種造血幹細胞移植（以下HSCT）を行い，3例が再発した．治療関連死亡はなかったが，HSCT後に2例でVODを発症した．有害事象を軽減しうる分割GO単剤療法であっても感染症やその後のHSCT時におけるVODには十分な注意が必要である．

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Microdose (MD) clinical study for antibody pharmaceuticals has not been defined by any guidance. The exploratory investigational new drug application (IND) guidance published in 2006 by the Food and Drug Administration (FDA) defined MD for protein products as less than 1/100^th of the therapeutic range or 30 nanomoles. In Japanese domestic guidances for MD studies (2008) including ICH-M3R2, definition of MD is provided for low molecular weight compounds but not for biologics. In this study, we examined retrospectively the starting dose in first-in-human (FIH) clinical trials of antibody pharmaceuticals.

We studied 52 antibody agents listed in the website of National Institute of Health Sciences as of October 2018, which were approved in Japan. We searched the online databases including the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) website and reviewed the information from package inserts, interview forms, and review reports.

We defined the lowest approved therapeutic dose as minimum clinical dose (MIN), and the smallest starting dose used in clinical trials as first human dose (FHD). In 45 of 52 agents, FHD was greater than 1/100^th of MIN. FHD was less than 100 micrograms in 3 agents. Also, FHD was approximately 30 nanomoles in 10 agents and exceeding 30 nanomoles in 38 agents.

FHD is usually selected assuming to be just below the lower limit of the therapeutic range. The MD is expected to be lower than the dose expected not to exert any pharmacological actions. One hundred microgram or 30 nanomole appears to be low enough as MD for antibody pharmaceuticals, and may be set as one of the starting doses for clinical trials.

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 肝類洞閉塞症候群（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）と移植関連血栓性微小血管症（transplantation associated-thrombotic microangiopathy，TA-TMA）はともに後天性の血栓性疾患で，前者は類洞内皮細胞障害が，後者は血管内皮細胞障害がその発症に深く関与していると考えられている。わが国においても2019年から，ブタの小腸粘膜DNAから作られたオリゴヌクレオチドの混合物デフィブロチド（defibrotide，DF）がSOSに対して使用可能となった。DFの作用機序は未だ全容が明らかになったとは言えないが，内皮保護作用，抗凝固作用や線溶促進作用を介してSOSに効果を発揮すると考えられている。TA-TMAには未だ有効な治療法は確立されていない。しかし近年の研究から補体の活性化が病態に関与している可能性が示され，診断マーカーや治療標的分子として注目を集めている。

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高齢者白血病の治療は，完治を目標とする若年成人と同一ではない．高齢者急性骨髄性白血病（acute myeloid leukemia）の治療は緩和的支持療法，治療強度の弱い治療，完全寛解を目指した強力化学療法に3大別される．患者自身の身体機能，白血病の予後因子，患者・家人の希望，介護等社会的なサポートの有無の4面を考慮し，治療を選択する．寛解導入療法として，シタラビン（またはエノシタビン）＋アントラサイクリンが強力化学療法として選択される．非強力治療として少量シタラビンがある．完全寛解到達後は複数回の地固め療法が行われることが多い．高齢者急性前骨髄球性白血病（acute promyelocytic leukemia：APL）では，若年者同様，オールトランス型レチノイン酸（all-trans retinoic acid：ATRA）と化学療法の併用により治療が行われる．ただし，治療関連死が増加するため，若年者に比し予後は不良である．亜ヒ酸は，初発症例に対して，保険適応除外である．高齢者急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）では，フィラデルフィア染色体陽性例に対して，チロシンキナーゼ阻害薬と化学療法または副腎皮質ステロイドとの併用治療が行われる．陰性例では，伝統的抗腫瘍薬を減量する併用療法が主体となる．イノツズマブ

の臨床効果が今後期待される．

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急性骨髄性白血病の治療は化学療法と造血幹細胞移植を両輪として発展してきた。65歳未満における初回寛解導入率は約8割であるが，多くは再発し再寛解に到達せしめる救援療法ならびに造血細胞移植療法が重要である。再発・難反応例に対しては，強力化学療法として，シタラビン大量投与を核とするレジメンが行われる。非強力化学療法として，シタラビン少量投与，シタラビン/アクラルビシン/顆粒球コロニー刺激因子併用療法などが用いられる。一方，高齢者では全身状態良好，染色体/遺伝子予後良好例などではシタラビン通常量を主体とする若年に準じた化学療法を行う。状態不良や予後中間/不良例などでは非強力化学療法として，シタラビン少量投与，シタラビン/アクラルビシン/顆粒球コロニー刺激因子併用療法，ゲムツズマブ

などが用いられ，状況に応じてbest supportive careが適応される。

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　症例は非血縁者間臍帯血移植後にB細胞性急性リンパ性白血病（B-ALL）を再発した48歳の女性．再発時の白血病細胞の大部分は初発時と同様にCD19＋，CD22＋であったが，一部はCD22-であった．Blinatumomabが無効で，続いてinotuzumab ozogamicin（InO）が投与されたが，初回投与の５日後に重篤な下血が出現した．患者は白血病細胞の急激な増加を伴ってInO投与から14日後に死亡したが，急増した末梢血白血病細胞はCD22-の表面形質を有していた．病理解剖では全小腸に粘膜出血があり，小腸粘膜や全身臓器へのCD22-白血病細胞の浸潤がみられた．InOは抗CD22ヒト化モノクローナル抗体とcharicheamicinが結合した抗体薬物複合体で，白血病細胞上に発現するCD22に結合して抗腫瘍作用を発揮する新規抗体医薬である．本例では，InO投与によりCD22＋白血病細胞は消失したものの，再発時にみられていたCD22-白血病細胞が急激に増加して死亡したものと考えられた．白血病治療においては，経過中に表面形質が変化した白血病細胞クローンが増加する場合がある．抗体医薬の使用にあたっては，治療直前に白血病細胞の表面形質について再検討する必要があると考えられた．

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急性リンパ性白血病（acute lymphoblastic leukemia：ALL）はフィラデルフィア（Philadelphia：Ph）染色体の有無でPh＋ALLとPh－ALLに大別される．Ph＋ALLはチロシンキナーゼ阻害薬（tyrosine kinase inhibitor：TKI）の導入，Ph－ALLは小児型化学療法の導入で予後が改善している．しかし，寛解（complete remission：CR）率は約80～100％に達するようになったものの長期予後はまだ十分ではない．予後不良因子のある症例には同種造血幹細胞移植が適応となる．微小残存病変（minimal/measurable residual disease：MRD）陽性は予後不良因子であるが，評価の時期は確立していない．再発，難治例には抗体薬やキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor：CAR）遺伝子改変T細胞（CAR-T）療法の使用が可能になっている．今後は新たな分子病態の解明と新規分子標的薬の登場が期待される．

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