Die lymphagoge Wirkung des Sinomenins, das ein aus Sinomenium diversifolius Mig. Diels vorkommendes Alkaloid ist und klinisch als ausgezeichnetes schmerzstillendes Mittel bei Neuralgie oder Rheumatismus verwandt wird, wurde zuerst von Ishiwari entdeckt und seitdem von mehreren Forschern bestätigt. Jedoch ist bisher noch nichts Genaues ilber den Wirkungsmechanismus bekannt. Verfasser hat deshalb eine Reihe von systematischen Untersuchungen an Hunden -sowie Kaninchen angestellt urn über den Wirkungsmechanismus des Sinomenins als ein Lymphagoga sowie als schmerzstillendes Mittel Erklarung abgeben zu konnen.
Resultate :
1) Nach intravenOser Injektion des Sinomenins (als Hydrochlorat) wurde am Hunde eine deutliche Beschleunigung des Thoracicuslymphflusses beobachtet, mit gleichtzeitiger Konzentrierung des Eiweissgehaltes und Abnahme der Gerinnbarkeit desselben. Der Grad der Lymphzunahme schien etwas schwacher als nach Histamin bzw. einigen anderen Lymphagoga erster Ordnung zu sein, jedoch entwickelten sich seine Wirkungen viel weniger beschränkt.auch bei Tieren, wo die Leberlymphe ausgeschaltet war (also bei solchen, die mit Eckscher Fistel behandelt oder denen die peripfortalen Lymphgefässe gänzlich unterbunden wurden). 2) Bei Hunden rief Sinomenin eine starke und langanhaltende Erniedrigung des des Arteriendruckes hervor. Der Pfortaderdruck zeigte eine kurze Zeit lang, etwa 10 Minuten, eine sehr deutliche Steigerung, während der Druck derVena fomoralis dabei nur eine sehr geringere Erhohung aufwies. Die plethysmogra-phische Untersuchung liess eine mit der Erniedrigung des Arteriendruckes überstimmende Volumenabnahme des Dunndarmes erkennen. Bei der Leber bemerkte man erst eine kleine Zunahme, der dann Volumenabnahme folgte. BeiHunden mit Eckscher Fistel sanken beide Venendrucke stets. 3) Dieselben Phenomena traten bei Einspritzung des Mittels sowol in die Femoralvene als.auch in die Pfortader, und sowohi an normalen Hunden als auch an atropinisierten sowie bei solchen, wo beide Nebennieren entfernt waren, auf. 4) Wennman jedoch das Mittel wiederholt einverleibt, so fuhrte es keine merkliche Wirkung mehr herbei. Es handelt sich also bei diesem Mittel um eine tachyphylaktische Erscheinung. 5) Chinin, dessen pharmakologische Wirkung derselben des Sinomenins sehr verwandt ist, beeinflusste die Brustganglymphenicht und wirkte auch auf den Blutdruck viel schwächer als Sinomenin. 6) Die Wirkungen des Parasinomenins waren dieselben, ausser, dass die des ersteren mehr oder weniger stark ausgeprägt auftraten. 7) Auch am Kaninchen rief Sinomenin eine deutliche Beschleunigung des Thoracicuslymphflussessowie eine Zunahme des Eiweissgehaltes im Lymphserum hervor, und dabei wurde stets die Gerinnbarkeit herabgesetzt. Bei diesen Tieren sankenalle Blutdrucke d. h. Arterien-, Jugularvenen- sowie Pfortaderdruck, daher konnte an den Baucheingeweiden keine eigentliche Stauung eintreten. 8) An isolierterdurchstrOmter Hundeleber wirkte Sinomenin auf den Ausfluss hemmend, obwohl schwacher als Histamin, aber auf Kaninchenleber ubte es keine nennenswertenEinfluss aus. 9) Aus den obigen Tatsachen geht somit hervor, dass die lymphagog.e Wirkung des Sinomenins bei beiden Tieren hauptsachlichauf der peripheren Lymphhildung beruht, obgleich beim Hunde die Leber einen Teil der vermehrten Lymphe liefert, und dass diese Wirkungdurch Stauung und erhohte Permieabilität der Gefässe in diesen Gebieten bedingt ist. Also unterscheidet sich Sinomenin von anderen Lymphagoga erster Ordnung durch seinen Wirkungsmechanismus, und dieses eigentumliche Wirkungsverhalten des ersten Mittels als Lymphagoga ist eine sehr einleuchtendeErklarung fur seine schmerzstillende Wirkung. [Vgl. Original (japanisch) S. 119.]

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Um die Wirkung des Phenols auf die Pupille zu erforschen, stellte Verf. Versuche an Kaninchen an, indem er das Gift in die Vene der Tiere darreichte. Am unversehrten Auge bewirkte es in Dosen von 0, 05-0, 07 g pro kg Körpergewicht anfangs Mydriasis und dann Miosis, die aber am Auge mit demdurchschnittenen Okkulomotorius und Halssympathicus ganzlich ausblieben. Am Auge mit dem durchschnittenen Okkulomotorius verursachte es dieselben Pupillenveränderungen wie beim unversehrten Auge. Am Auge mit dem durchschnittenen Halssympathicus führte es dagegen anfangs Miosis und dann Mydriasis herbei. Aus diesen Resultaten zog Verf. den Schluss, dass das Phenol auf das Nervenzentrum des Sympathicus sowie des Okkulomotoriusanfangs erregend und dann lähmend wirkt, und dass die erstere Wirkung an der Stärke die letztere übertrifft, so dass bei der Phenoldarreichung zuerst Mydriasis und dann Miosis erfolgen. [Vgl. Original (japanisch.) S. 151.]

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In order to examine the hydrogen-ion concentration of various tissues, rats with or without Fujinawa's sarcoma were stained vitally with neutral red or fluorescein, the former being a basic dye changing its beautiful fluorescence colour from red to yellow at pH 6, 8-7, 0 and the latter, an acid dye, showing also beautiful yellow fluorescence colour only in the acid part of the tissue. The relative alkalinity of various tissues examined can be arranged as follows in the descending order of acidity : sarcoma, skin > cortical part of brain > cortical part of kidney, outer layer of heart, lung, muscle, spleen > inner layer of heart, thalamus > basal part of brain > medullary part of kidney, liver. Among various factors affecting 'the reaction of the animal tissue, the increase in body-weight and the advancement of pregnancy were found to make it less and less alkaline. The development of tumor, however, had a slighter influence than that of growth of the animal so far as the latter was not in a state of cachexia when it became considerably more acid independent of the bodyweight. [Cf. original (Japanese) p. 156.]

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Zimtaldehyd sowie zimtsaures Natrium besitzen bei Kaninchen nach Warmestich einen temperatursenkenden Einfluss. Ausserdem bewirkt das zimtsaure Natrium eine Erweiterung der Blutgefasse ; die Ursache dafur ist teils in den zentralen, teils aber auch in den peripheren Nerven zu suchen. [Vgl. Orginal (japanich) S. 176.]

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Als Fortsetzung der vorigen Arbeiten (Folia Pharmacol. Japonica Vol. XXX, und XXXIII.) wurden diesmal eine Reihe Versuche mit Arsenobenzol-präparat an lebergeschädigten Kaninchen vorgenommen, um über das Wirkungsverhalten des Mittels sowie sein Schicksal im Körper Aufschluss zu erhalten. Beim Versuche wurden die Kaninchen erst mit verschiedenen Mengen Tetrachlorkohlenstoff vorbehandelt, um eine Leberschadigung hervorzurufen, dann wurde nach einerbestimmten Zeit 100 mg pro Kilo Neoarsenobenzol intravenös eingespritzt. Darauf wurde an einer Reihe von Tieren der Funktionszustand der Leber bzw. die histologischen Bilder der Leber und Niere, und an anderen Tiergruppen die Ausscheidung des Arsens in den Harn bzw. in die Galle sowie die Verteilung desselben in der Leber und Niere beobachtet. Die Funktion der Leber wurde nach Tada und Nakajima durch das Ausscheidungsvermögen des Asorubin S aus der Galle geprüft. Bei der mikroskopischen Untersuchung bediente man sich der gewöhnlichen Fixierungsmethode und der Haematoxylineosin-sowie Sudan III-Färbung. Resultate : 1) Die Leberschädigungen an solchen Tieren, die wie oben erwähnt, mit verschiedener Menge Tetrachlorkohlenstoff vorbehandelt worden waren, wurden durch die Einverleibung der bestimmten Menge (100 mg pro Kilo) Neoarsenobenzol funktionell sowie histologisch verschlimmert, während das letzte Mittel im obigen Dosenbereich bei gesunden Kaninchen keine Leberschadigung hervorrief. Diese Verschlimmerung der Leberschadigung wurde zwar schon bei der Vorbehandlung mit kleiner Menge Tetrachlorkohienstoff (0, 05 ccm pro Kilo) beobachtet, aber bei Vorbehandlung mit einer grossen Menge (0, 5 ccm pro Kilo) des letztgenannten Mittels wurde sie auffallend stark. 2) Bei den lebergeschädigten Tieren wurden die Ausscheidung des Arsens in den Harn und in die Galle deutlich verzögert und die Substanz wurde in den Organen.viel langer als bei den gesunden Tieren nachgewiesen. In der folgenden Tabelle. werden die Versuchsresultate in bezug auf das Schicksal des Arsenobenzols bei gesunden bzw. lebergeschadigten Tieren vergleichend gezeigt. [Vgl. Original (japanisch) S. 197.]

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Der Verfasser hat am Kaninchen den Einfluss des intracisternal injizierten Acetylcholins von Dosen unter 0, 05 mg/kg, welche bei intravenoser Verabrei-chung keine Erfolge zeigen, out die Blutgerinnung untersucht. Die Resultate sind kurz zusammengefasst folgende : 1) Acetylcholin bewirkt in Dosen von 0, 002-0, 1 mg pro Tier intracisternal eine Verzogerung der Gerinnungszeit und ruft eine Abnahme des Gehaltes an Gerinnungselementen, wie Fibrinogen und Thrombin, im Blut hervor. Die Verzogerung der Blutgerinnungszeit geht der Abnahme des Fibrinogen-und Thrombingehaltes parallel. 2) Die intracisternale Injektion des Acetylcholins bewirkt ein Sinken der Korpertemperatur und eine Verminderung des Blutzuckers und der Leukozyten. Diese Erscheinungen gehenB. Die Verteilung des Arsens in Organ nach der Injektion des Neoarsenobenzols (zugefuhrte Pose 100 mg pro Kilo).night parallel mit der Verzögerung der Blutgerinnungszeit oder Verminderung der Gerinnungselemente einher. 3) Luminal und Chloralhydrat von grösseren Dosen heben die blutgerinnungshemmende Wirkung des Acetylcholins auf. Dagegen vormögen Urethan und Chloralhydrat von kleineren Dosen sie leicht zu verstärken. 4) Atropin in kleineren Dosen (1-3 mg/kg) verhindert die gerinnungshemmende Wirkung von kleineren Dosen Acetylcholin (0, 002-0, 01 mg pfo Tier) völlig, während die von grösseren (0, 1 mg pro Tier) dadurch umgekehrt wird. Atropin in grösseren Dosen (10 mg/kg) verhindert sie auch völlig. 5) Yohimbin beeinflusst die Wirkung des Acetylcholins von kleineren Dosen nicht, wirkt aber auf die von grösseren Dosen verstärkend. 6) Subdiaphragmale Durchschneidung der beiden Vagi schwächt die gerinnungshemmende Wirkung des Acetylcholins ab. Die Durchschneidung der beiden Vagi an Ganglion nodosum hemmt sie stärker. 7) Die Splanchnicotomie nach Schultze, ebenso wie die Durchschneidung zwischen dem 5. und 6. Hals-oder dem 4. und 5. Brustsegment, schwächt sie ab. 8) Durchschneidung des Lenden-oder Sakralmarks übt keinen Einfluss darauf aus. Die obigen Tatsachen scheinen dafür zu sprechen, dass in einem bedingten Teil des Zwischenhirns sich das parasympathische Zentrum, das auf den Fibrinogen-und Thrombingehalt im Blut vermindernd, demzufolge auf die Blutgerinnung hemmend einwirkt, und sympathische, das auf die Blutgerinnung fördernd und auch hemmend einwirkt, befindet. Das intracisternal injizierte Acetylcholin in kleineren Dosen dürfte ersteres und das in grösseren weiterhin auch verborgenerweise das fördernde Zentrum des letzteren angreifen. Die Grosshirnrinde durfte auf die Erregbarkeit der genannten Zentren hemmend einwirken. Der Impuls des parasympathischen Zentrums durfte teils auf dem Wege über den Vagus die Bauchorgane und wahrscheinlich auch die Hals-und Brustorgane, teils auf dem Wege über das Hals-und Brustmark und den Splanchnicus, als Spinalparasympathicus nach Kuré, die Bauchorgane erreichen. Dagegen dürften das Lenden-und Sakralmark dafür nicht verantwortlich sein. [Vgl. Original (japanisch) S. 217.]

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Nachdem Verff. festgestellt hatten, dass Ätherinhalation bei Kaninchen in einem gewissen Stadium immer Pupillenverengerung bewirkt wie bei Menschen, stellten sie Versuche an diesen Tieren an, urndie Entstehung dieser Pupillenveränderung zu erforschen. Die Äthermiosis erfolgte auch in Versuchen, bei denen Erstickung durch Ausführung künstlicher Atmung verrnieden worden war. Sie blieb aber an einem Auge, dessen Sympathicus und Occulomotorius durchschnitten worden waren, gänzlich aus. Sie trat an einem Auge mit dem durchschnittenen Halssympathicus auf, aber an einem solchen mit dem durchschnittenen Occulomotorius gar nicht. Die Äthermiosis trat an beiden Augen nach Abtragung des Grosshirns und Thalamus ebenfalls auf, während sie nach der des Vierhügels vollständig ausblieb. Aus diesen Resultaten zogen Verff. den Schluss, dass die Äthermiosis durch die Wirkung des Äthers auf den parasympathischen Mechanismus im Vierhügel zustande kommt, wenn es auch noch unentschieden bliebt, ob das Occulomotoriuszentrum dabei mittelbar oder unmittelbar erregt wird. [Vgl. Original (japanisch) S. 238.]

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In seinem Studium tiber den Entstehungsmechanismus des akuten Todes bei der intravenösen Injektion kolloidaler Substanzen versuchte der Verfasser zunächst die von einigen Autoren bestätigte Tatsache zu erklären, dass die Giftigkeit einer kolloidalen Lösung von ihrer Konzentration stark beeinflusst werde und daher die minimale letale Dose schwer festzustellen sei. Da man bis heute bei solchen Untersuchungen immer destilliertes Wasser als Lösungsmittel ftir die Kolloidsubstanz zu gebrauchen pflegte und hinsichtlich des osmotischen Drucks solche LOsungen sich fast wie destilliertes Wasser verhalten, so sollte man bei ihrer Injektion neben den eigentlichen Wirkungen der Sub- stanz auch gewisse Schädigungen der Blutelemente durch so stark hypotonische Lösungen nicht iibersehen. Darüber führte nun der Verfasser die Reihen der unten erwähnten Experimente mit Kolloidsilber “Sakuragi” durch. Als rsu-chstiere wurden weisse Kaninchen verwendet.
Zuerst wurde festgestellt, dass die Giftigkeit der Kolloidsilberlösung mit ihrem Verdunnunggrad zunahm und die minimale letale Dose bei 2 % iger Lösung 8 ccm pro kg Körpergewicht betrug. Hier teilte der Verfasser diese letale Dose in zwei Teile, nämlich 0, 8 ccm 20 % ige Lösung und 7, 2 ccm destilliertes Wasser. Da die 2 % ige und die 20 % ige Kolloidlösung praktisch denselben osmotischen Druck wie destilliertes Wasser haben, dürfte die letale Dose auch bei so geteilter Applikation ihre Wirkungen kaum' verändern. Wenn man diese zwei Teile getrennt aber gleichzeitig in der Weise applizierte, indem man in die eine Ohrvene 0, 8 ccm 20 % ige Lösung und gleichzeitig in die andere 7, 2 ccm destilliertes Wasser injizierte, so wurde der akute Tod auch bei dieser Applikationsweise immer beobachtet, wobei festgestellt werden konnte, dass sein Eintreten ganz und gar von der Mitinjektion des Wassers bedingt war. Daher gait die nächste Untersuchung der Frage, was für eine Bedeutung denn diese Mitinjektion des Wassers haben könnte. Jedes Formelement, welches aus Zitratblut isoliert und einige Male mit physiologischer Kochsalzlösung gewaschen wurde, zerfiel in destilliertem Wasser. Man f ügte dann einer so bereiteten Emulsion eine genügende Menge Kochsalz hinzu, urn sie blutisotonisch zu machen. Durch die folgenden Untersuchungen wurde festgestellt, dass unter solchen Emulsionen die Erythrozytenemulsion allein dazu befähigt war, intravaskulare Koagulation hervorzurufen, wenn sie an Stelle von 7, 2 ccm destilliertem Wasser bei der oben erwähnten geteilten Darreichung der letalen Dose injiziert wurde. Dagegen hatte die Blutplättchenemulsion diese Fähigkeit nicht.
Der Verfasser konnte weiter konstatieren, dass durch die Hypotonie der eingespritzten Kolloidlösung eine geniigende Menge von Erythrozyten zerfällt, um den akuten Tod hervorzufen.
Nun wollte der Verfasser wissen, ob sich der in dieser Weise wirkende Stoff, welcher wohl die sogenannte Thrombokinase sein dürfte, in dem Endoplasma oder an dem Stroma der Erythrozyten befand. Und die Experimente zeigten, dass das stromafreie Endoplasma wohl dieselbe Wirkung hatte, aber für das Eintreten des Todes etwa eine 4-fach so grosse Menge desselben wie die des stromahaltigen notwendig war. Andererseits gelang es dem Verfasser kaum, das Stroma durch wiederholte Waschung mit physiologischer Kochsalzlösung vollkommen wirkungslos zu machen. Von diesen eigenen Untersuchungen auskam der Verfasser mit Scheming zu völliger Übereinstimmung der Ansicht, dass nämlich die Thrombokinase an dea Erythrozyten, besonders an ihrem Stroma, adsorbiert sei.

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