Wie bekannt, wird der Mensch bei wiederholtem Gebrauch von Cocain zur Sucht nach diesem Mittel geführt. Bei den Tierenversuchen gehen jedoch die Meinungen über die Cocaingewöhnung noch auseinander. Die Verfasserin machte deshalb an Fibroblastenkulturen, die aus der Herzkammer von Hühnerembryonen stammten und wie üblich nach der Deckglasmethode kultiviert worden waren, eine Reihe von Versuchen, um festzustellen, ob Gewebskulturen eine Gewöhnung gegen Cocain erlangen oder nicht. Die Resultate waren kurz die folgenden : Züchtet man Fibroblasten lange Zeit hindurch unter Einwirkung von verschiedenen Konzentrationen von Cocain, dann wird das Kulturiewebe schon bei der ersten Passage mehr oder weniger geschädigt und sein Wachstum gestört. Man bemerkt weiterhin, dass sich die Gewebsschädigung und die Wachstumshem-mung mit den weiteren Kulturpassagen nicht nur weniger werden, sondern sich im allgemeinen sogar nach und nach etwas verstärken. Und wenn man diese in Cocain enthaltendem Medium kultivierten Fibroblasten in ein noch höheres Cocainmedium umzüchtet, so bemerkt man stets eine stärkere Schädigung bei diesem Gewebe als bei dem normalen Gewebe, welches ohne Vorbehandlung direkt im hohen Cocainmedium kultiviert wird. Aus diesen Tatsachen geht also hervor, dass Fibroblastenkultureri keine Resistenzzunahme gegen Cocain, d. h. Gewöhnung daran erlangen. [Vgl. Original (japanisch) S. l.]

View full abstract

Um das pharmakologische Verhalten der 5 wertigen Antimonverbindung zu studieren, hat der Verfasser über die zeitliche Veränderung des Antimongehaltes in den verschiedenen Organen des Kaninchens nach der intravenösen Injektion eines in unserem Institut hergestellten Diaethylaminpräparates der p-Aminophenylstibinsäure eine ausführliche Untersuchung angesteilt. Das gebrauchte Präparat enthielt einen Antimongehalt von 41-42 %. Zur quantitativen Bestimmung des Antimons im Organ wurde die Bestimmungsmethode des Arsens nach Keimatsu und Wada benutzt, indem Verfasser zuerst durch wiederholte Vorversuche feststellte, dass diese Methode auch zur Bestimmung des Antimons im Organ mit guten Erfolg angewandt werden kann. Die Versuchsergebnisse werden folgendermassen kurz zusammengefasst. 1) Wenn das Antimonpräparat einem Kahinchen intravenös eingespritzt wurde, waren noch nach 4 Tagen in dem Blut kleine Menge des Antimons nachweisbar. Was die zeitliche Veränderung des Antimongehaltes im Blut anbetrifft, so betrug der Gehalt nach 35 Minuten 19, 37 mg %, nach 1 Stunde 13 mg %, nach 6 Stunden 4, 57 mg %, nach 24 Stunden 1, 51 mg %, nach 2 Tagen 1, 38 mg % und nach 4 Tagen 0, 25 mg %; d. h. die Antimonmenge im Blut erreichte ihr Maximum 30 Minuten nach der Eingabe, und nahm dann nach und nach ab. 2) In der Leber lagerte sich das ins Blut einverleibte Antimon am stärksten ab. Und zwar nahm der Gehalt des Metalles in diesem Organ bis 6 Stunden nach der intravenösen Applikation des obigen Präparates mit der Zeit immer zu und blieb bis 24 Stunden ohne bemerkbare Senkung, worauf er dann allmählich abnahm. Jedoch wurde selbst noch 96 Stunden nach der Einverleibung des Präparates ein Gehalt von 4, 68 mg % Antimon im Organ nachgewiesen. Das in die Leber eingegangene Antimon ging nur langsam von dort weg 3) Der Übergang, des Antimons vom Blut in die Nieren fand zeitlich früher statt und die Nieren hielten das Metall auf längere Zeit zurück. Und zwar war nach 24 Stunden noch ein Gehalt von 3-7 mg % Antimon in den Nieren enthalten. [Vgl. Original (japanisch) S. 10.)

View full abstract

Es wurden bereits mehrere Studien über den pharmakologischen qualitativen sowie quantitativen Nachweis von Histamin angestellt. Diese pharmakologischen Messungsmethoden beruhten hauptsächlich auf bestimmten Histaminwirkungen, wie die glattmuskelkontrahierelide Wirkung, die blutdrucksteigernde Wirkung am ätherisierten und atropinisierten Kaninchen, oder die blutdrucksenkende Wirkung der atropinisierten Katze. Dennoch können wir mit dem Wert der einzelnen Methode bei der praktischen Anwendung noch nicht zufrieden sein. Um auf diese Aufgabe neues Lichtzu werfen, hat Verfasser die obigen Messungsmethoden vergleichend näher untersucht, mit besonderer Berücksichtigung ihrer Vorteile sowie Nachteile bei der praktischen Anwendung. Resultate : 1) Nach Verfassers Untersuchung ist der Darm des Meerschweinchens verglichen mit dem der verschiedenen Tierarten am empfindlichsten gegen Histamin. Dennoch wird die Empfindlichkeit des Meerschweinchendarmes beträchtlich durch die Vorbehandlung mit Atropin vermindert, weiche zur Differenzierung des Histamins von Acetyicholin notwendig ist. Bei Anwendung der quantitativen Messung können wir einen Unterschied der Histaminkonzentrationen. von 1 : 800 000 000, 1 : 600 000 000, 1 : 500 000 000, und 1 : 400 000 000 unterscheiden. 2) Wie bereits Gaddm berichtet, ist der Darm des Huhns sehr empfindlindlich und reagiert spezifisch gegen Histamin. Dennoch nimmt die Empfindlichkeit nach wiederholter Histaminapplikation deutlich ab, sodass es nicht für die quantitative Analyse brauchbar ist. 3) Der Blutdruck des ätherisierten und atropinisierten Kanincliens ist gegen Histamin sehr unempfindlich. Daher kann man nur bei Anwendung einer grossen Dosis Histamin die Nützlichkeit dieser Methode erkenen. 4) Durch die Injektion einer kleinen Menge Histamin (0, 00001 mg), wird der Blutdruck bei der atropinisierten Katze stets gesenkt. Auch wenn man Histamin wiederholt intravenös injiziert, fällt der Blutdruck stets proportionel zur injizierten Histaminmenge. Durch diese Methode ist es möglich den Unterschied der Histaminmenge von 0, 0001 mg zu bestimmen. [Vgl. Original (jdpanisch) S. 17.]

View full abstract

Um über den Wirkungsmechanismus der Arsenverbindungen auf die Oxydationsvorgänge im tierischen Körper Klarheit zu erhalten, hat Verfasser eine Reihe Untersuchungen über die obengenannten Themen angestellt. Beim Versuche wurde der Wirkungseffekt der Indophenoloxydase der Enzymlösung, die aus Mäuseleber in verschiedenen Zeiten nach subcutaner Einspritzung einzelner Arsenverbindungen hergestellt wurde, mittelst einer Methode, welche von Staemmler und Sander sowie von Shin modifizierte, quantitativ bestimmt. Arsenverbindungen, die dem Verfasser zur Verfügung standen, waren Arsenigesäure, Arsensäure, p-Aminophenylarsinsäure, p-Oxyphenylarsinsäure, p-Oxy-maminophenylarsinsäure, p-Oxy-m-aminophenylarsinoxyd bezw. Arsenobenzol. Das einzelne Mittel wurde als Arsenmenge 0.01, 0.05 und 0.1 mg pro 10 g Körpergewicht einverleibt. Um Hyperfunktion. der Schilddrüse herbeizuführen, hat Verfasser Thyraden, ein Schilddrüsenpräparat, eine Woche lang täglich 0.1 ccm (was 0.02 g Thyreoidum siccum entspricht, ) pro 10 g subcutan injiziert. Weil Verfasser durch Vorversuche bemerkt hat, dass die Leberoxydase der Mäuse bei pH 6.8 eine optimale Wirkung entwickelt, . wurde die Bestimmung des Oxydaseeffektes unter diesem pH-Medium ausgeführt. Resultate : 1) Im allgemeinen setzen die obigen Arsenverbindungen den Oxydaseeffekt herab, jedoch kommt aussetdem unter der Wirkung der meisten Verbindungen eine Aktivierung des Fermentes, die der Hemmung vorangeht, zur Erscheinung. Die Stärke sowie die Dauer der Wirkung der emzelnen Verbindungen sind je nach der chemischen Konstitution verschieden. Wenn man auf Einzelheiten eingeht, so zeigen zwar Arsenigesäure und Arsensäure eine Wirkung gleicher Natur, aber die Wirkung entwickelt sich bei der letzten milder als bei der vorigen. Unter Phenylarsinsäuren erzeugt hauptsächlich p-Aminophenylarsinsäure eine Aktivierung und p-Oxyphenylarsinsäure nur eine Hemmung, während p-Oxy-m-aminophenylarsinsäure nach einer Aktivierung Hemmung hervorruft. p-Oxy-m-aminophenylarsinoxyd und Arsenobenzol sind sich in der Wirkung ganz ähnlich, aber beim letzteren Mittel entwickelt sich die Wirkung langsamer als beim ersteren. 2) Beim hyperthyreoidierten Tiere wird die Oxydasewirkung der Leber stark aktiviert, wobei jedoch die Verbindungen stets gegen die Wirkung der Schilddrüsensubstanz antagonistisch d. h. auf den Fermenteffekt hemmend wirken, ohne selbst eine Andeutung der der hemmenden Erscheinung vorangehenden Aktivierung hervorzurufen. [Vgl. Orginal (japanisch) S. 33.]

View full abstract

Trotz vieler Studien über die nonspezifische Proteinkörpertherapie ist noch heute das Heilmoment derselben ungeklärt. Urn zur Lösung dieses Problems beizutragen, habe ich vorliegende Untersuchungen ausgeführt. Als Versuchstiere wurden japanische sowie koreanische Kröten verwendet. Die Versuchstiere wurden in folgende 9 Gruppen eingeteilt : 1) Moxolgruppe : Den Versuchstieren dieser Gruppe wurden 0, 025-2, 0 ccm Moxol pro 100 g Körpergewicht gegeben. 2) Omnadingruppe : Die Tiere bekamen 0, 025-0, 15 ccm Omnadin pro 100 g K. G. 3) Vollblutgruppe : Bei dieser Gruppe wurden 0, 05-0, 5 ccm Vollblut des Kaninchens pro 100g K. G. injiziert. 4) Blutserumgruppe : Hier wurde Kaninchenblutserum eingespritzt. 5) Typhusvaccingruppe : Die Tiere bekamen 0, 1 ccm Typhusvaccin pro 100 g K. G. 6) Kaseingruppe : Gleicher Weise wurde Kasein eingespritzt. 7) Silberelecloidgruppe : Hier wurde Silberelecloid injiziert. 8) Kuhmilchgruppe : Bei diesr Gruppe wurden 0, 2 ccm Kuhmilch pro 100 g K. G., injiziert. 9) Kontrollgruppe : Die Kröten dieser Versuchsreihe entweder 0, 25-2, 0 ccm Ringersche Lösung oder bleiben ganz unbehandelt. Das Injektionsmaterial wurde täglich einmal, . insgesamt 1-30 mal in den Brustlymphsack eingespritzt. 5 Stunden bis 30 Tage nach der letzten Injektion durchströmt man die Unterschenkel-sowie Mesenterialgefässe mit frischer Ringerscher Lösung, und dann studiert man die pharmakologischen Wirkungen dieses Perfusates. Aus diesen Versuchen konnten die folgenden Ergebnisse konstatiert werden. 1) Alle Perfusate reagieren mit Orangegelb auf die Paulysche Reaktion mit Ausnahme der Kontrollegruppe. 2) Auf das isolierte Krötenherz, welches künstlich nach der III. Methode von Shioya gespeist wird, wirkt das Perfusat immer fördernd. 3) Es wirkt senkend auf den Blutdruck des Kaninchens. 4) Auf Lungen-sowie Beingefässe der Kröte und die Ohrgefässe des Kaninchens wirkt es kontrahierend. 5) Auf die Mesenterialgefässe der Kröte wirkt es dilatierend. 6) An den nach der Bainbridgeschen Methode durchströmten Krötennieren werden die Gefässe durch das Perfusat erweitert, und auch die Diurese wird dabei begünstigt. 7) Auf den Darm, den nicht trächtigen Kaninchenuterus und den Magen der Kröteübt es keine besondere Wirkung aus, während es auf den isolierten Krötendarm tonusherabsetzend wirkt. An der isolierten Krötenblase sieht man dagegen Tonussteigerung. 8) Das Perfusat übt keine merkliche Wirkung auf die nach der Watanabe-Kitaharaschen Methode durchströmten Gastrocunemien der Kröte aus. 9) Die Injektion des Perfusates ruft beim Kaninchen Leucocytose hervor, die haluptsächlich der Vermehrung der pseudoeosinophilen Zellen zuzuschreiben ist. 10) Die Pharmakoaktivität des Perfusates wird durch Kaolin oder Tierkohle vernichtet. 11) Die Wirksamkeit des Perfusates geht weder durch 24 stündiges Stehenlassen bei Zimmertemperatur noch durch. halbstündiges Erhitzen auf 100°C, noch auch durch 1-3 stündige Sonnenlichtbestrahlung verloren. 12) Innerhalb von 7 Tagen nach einmaliger Injektion der Mittel (Moxol, Omnadin, Vollblut, Blutserum, Typhusvaccin, Kasein, Silberelecloid, Kuhmilch) konnte ich eine aktive Substanz im Perfusat nachweisen. 13) Diese Substanz ist verschieden von Histamin, steht aber im vollkommenen Einklang mit Histotoxin. Histamin wirkt nämlich nie diuretisch auf die künstlich nach Bainbridge gespeiste Krötenniere, und es ist standhaft gegen Entgiftung der Herzgewebe. Durch das Paulysche Reagens wird Histaminlösung rot gefärbt. 14) Beim Kontrollversuche bleibt das Perfusat stets inaktiv.

View full abstract

It is a well-known fact that organism become gradually tolerable to a large dose of morphine when its bestowal is continued repeatedly, and so far as the cause of morphine habituation is concerned, the theory advocating the decrease of sensibility of the cells of the tissue is nowadays believed by everybody ; yet as for the ability of destroying morphine to which attention was taken by Faust for the first time in 1900 and afterwards by Cloetta and others, no concurrent results are hitherto obtained notwithstanding many experiments which have been done especially about the liver, the largest antidote organ in body. In other words, Cloetta, Teruuchi and Kai, Albanese, Dorlencourt, Okagawa, Nishiwaki and Matsushima have informed that the drug is decomposed in the course of its being kept in touch with the tissue or perfused through the liver, while Hatcher and Gold, Plant and Pierce and Kuwahara came to the conclusion that no remarkable difference in capacity for destroying morphine exsists between the normal and the tolerant animals. We, hereupon, have investigated the problem whether the normal liver has the ability of destroying morphine or not and its power of destruction of morphine is increased by its habituation or not. This paper is dealing with the test on the ability of rabbit's livers to destroy morphine, keeping them in contact with the drug under several conditions. Morphine determination was held in the manner described by To and Ri in their investigation of excretion of morphine in urine by opiists, previously digested the albumen. of the liver tissues with papain. The results obtained are as follows. 1) The percentages recovered in blood according to the above mentioned 'method is 94, 21 % on an average when 10-50 mg of morphine hydrochloride are added to them and immediately extracted. 2) The percentages recovered in blood immediately after the adding of 20 mg of morphine 'hydrochloride into 10 cc of blood, are calculated at 94, 77 % on an average, and 5 hours after keeping this mixture in ice-room of 4°C, the percentage of recovery of morphine is 95, 23 % on an average, while 5 hours after keeping it at 39°C the percentage works out at 94, 17 % This shows us that, we can scarcely find any difference between them. 3) The percentage recovered in liverchyrus according to the above mentioned method is 80, 47 % on an average when 10-50mg of morphine hydrochloride are added to them and immediately extracted. 4) The percentage recovered in liverchyrus extracted immediately after the putting of 20 mg of morphine hydrochloride into 20 mg of liverchyrus, was 75, 5 % on a par, and 5 hours after keeping this mixture in ice-room of 4°C the percentage of recovery of morphine was calculated at 74, 10 % on the average, while 5 hours after keeping it at 39°C, 74, 0 % on a par. That is, the morphine extracted was a little less than that added. 5) The average percentage recovered in the mixture of 20 g of liverchyrus and 10 cc of blood immediately after adding 20 mg of morphine hydrochloride into it, was 68, 4 % and that recovered 5 hours after keeping the mixture of drug and tissue in 39°C recorded 67, 9 %. In short, the morphine recovered was also diminished. 6) Four rabbits were injected daily for 15-19 weeks, from small dose (pro kg 10 mg) of morphine hydrochloride to gradually increasing amount (pro kg 100 mg) and were bleeded 17 hours after the last dose in order to estimate the quantities of drug in the tissues. Not a trace of morphine could be found in the blood, while the liver yielded on a par 0, 147 mg of the drug pro gram of its weight.

View full abstract

In the first report we have published our experiments on the ability of the blood and liverchyrus of rabbits to destroy morphine, using a method of keeping the drug and tissue for a certain definite time in an ice-room or in the room of bodytemperature. In that article we described that the blood of the normal and tolerant rabbit has no capacity of destroying morphine, and as for the liverchyrus of the normal rabbit, the ability for decompositing morphine exsists a priori in itself, and further increases in the habituated animals. In this paper we will describe about the results, using the perfusion-method, which is considered as more physiologic than the liverchyrus-method, in order to assure the results obtained in the previous experiment and in case of increase, to know the relationship between the power of decomposition and the continuation of tolerance. Perfusion was undertaken by using the Skramlick's perfusion apparatus modified by Iwase, and after the examination, the morphine remaining in the liver and that in the perfused fluid were determined in the manner described before. The results obtained are as follows. 1) The morphine hydrochloride estimated in the blood, at the end of the examination, which was perfused without connection with the liver, and beforehand added with 0, 5 mg/dl of the drug, on an average, for 30 minutes, was 92, 34 ro, for 60 minutes 92, 6 %, and for 120 minutes 92, 16 %, while 94, 86 % was extracted in the non-perfused fluid. 2) The morphine hydrochloride recovered in the liver and the perfused fluid (defibrinated blood of the animal, doubly diluted up to 60 cc with Ringer's solution), to which 300 mg of the drug had been given, is calculated at 77, 56 % after perfusion throughout the liver for 30 minutes, for 60 minutes 72, 76 % and for 120 minutes 70, 02 %. 3) The percentages recovered in the blood of 5 morphinist rabbits at the end of perfusion conducted without connection with the liver, to which previously 0, 5 g/dl of morphine hydrochloride had been added, for 30 minutes was on the average 92, 54 %, for 60 minutes 92, 0 % and for 120 minutes 92, 1 %, while 94, 40 % of the drug could be extracted from the non-perfused fluid. 4) The morphine hydrochloride detracted from the liver and the perfused fluid in which 300 mg of the drug had been put, after perfusion throughout the liver for 120 minutes, was calculated at 65, 92 % on a par by 4 week-poisoned groups, 58, 02 % on an average by 8 week-groups, 53, 98 % on the average by 12 week-groups, 53, 69 % on an average by 16 week-groups, 53, 21 % on the average by 20 week-groups and 54, 40 % on a par by 28 week-groups. 5) The results of the experiments conclude that, the blood of the normal rabbit has no, and that of the morphinist has also scarcely any capacity for destroying morphine, and the ability of decompositing morphine exsists a priori in the liver of the normal rabbit and it further increases more in habituated animals and appears to be strengthened by continuation of tolerance to a constant. [Cf. original (Japanese) p. 108.]

View full abstract