Die kürzlich veröffentlichte II. Mitteilung hatte den Einfluss des Giftes von Trimeresurus mucrosquamatus zum Gegenstand. Trimeresurus ist eine crotaloide Schlangengattung, ihr Gift wesentlich ein Blutgift. Die vorliegende III. Mitteilung beschäftigt sich mit dein Gift von Bungarus multicinctus, einer elapoiden Schlangenart, deren Gift hauptsächlich ein Nervengift ist. Die gegenwärtigen Untersuchungen bilden eine genaue Parallelreihe zu den der II. Mitteilung zu Grunde liegenden. Es fanden hierbei namentlich die gleichen 10 Medikamente Verwendung, mit dem einzigen Unterschied, dass an die Stelle des HabuHeilserums das ebenfalls von unserem Zentralen Forschungsinstitut bereitgestellte Bungarus-Heilserum trat (”Antivenomous Serum for Bungarus multicinctus”). Auch die gebräuchliche lokale und allgemeine Therapie war selbstverständlich dieselbe, schon aus dem Grunde, dass nur allzuhäufig die Schlangenart, von welcher der Patient gebissen wurde, unbekannt ist, oder wenigstens nicht mit völliger Sicherheit festgestellt werden kann. Es kann sich demnach die gegenwärtige Darlegung auf das Hervorheben der Unterschiede und der Übereinstimmungen zwischen den beiden Gruppen der Schlangengifte, den Blutgiften und den Nervengiften, beschränken. Yamaguchi fand bei seinen Experimenten mit Bungarus an Kaninchen, dass in keinem Stadium der Vergiftung eine Erregung der Atmung eintritt. Während bei Verwendung des mucrosquamatus-Giftes regelmässig eine anfängliche Beschleunigung der Atmungsbewegungen zu beobachten ist, fehlen kurz nach dem Biss von Bungarus resp. nach der Injektion einer mässigen Dosis von Bungarus-Gift alle besonderen Symptome; erst nach einiger Zeit werden dyspnoische Erscheinung deutlich, welche sodann in allmählicher Abstufung in Atmungslähmung übergehen und zuletzt zum Tode des Tieres führen. Diese nur auf dein Augenschein beruhenden Angaben Yamaguchi's wurden durch meine eigenen, mit Hilfe des Gasometers und des Kymographen kontrollierten Beobachtungen trotz gelegentlicher individueller Schwankungen im grossen und ganzen bestätigt. Namentlich bemerkte auch ich bei meinen sehr zahlreichen Versuchen niemals eine anfängliche Erregung. Die Giftlösung wurde in meinen sämtlichen Versuchen, soweit eine nachträgliche Anwendung von Arzneimitteln beabsichtigt war, durch subktane Injektion appliziert. Nachdem leichte Lähmungserscheinungen eingetreten waren, erfolgte dann die Injektion des Arzneimittels; nur bei Verwendung des Heilserums wurde gelegentlich ein anderes Verfahren befolgt, indem Giftlösung und Heilserum in der Spritze gemischt und somit gleichzeitig injiziert wurden.—Die Anwendungsweise des Arzneimittels, ob durch subkutane oder intravenöse Injektion, ist für jedes Mittel gesondert angegeben.

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From its pharmacological action, thebaine, a kind of opium alkaloid, should be classed in the group of spasmodic poisons, but the writer has already reported that when it was changed into oxycodeinone by oxidation and into dehydrooxycodeinone by hydration, spasmodic peripheral action decreased, and instead, a paralysing action of the cerebruur and the spinal cord became remarkable just as in morphine. In order to determine, through the tail-raising reaction of mice, whether these chemical treatments added to thebaine and its derivatives, caused any change in their actions, he made further experiments. The following are the results: 1. If the amount of injection of thebaine, oxycodeinone, and dehydrooxycodeinone (mg.) per 20g. body weight is indicated by M, and the duration period of the tail-raising reaction, by T, the relation between the two can be represented by the curved-line formula previously suggested by Terada and Honda. 2. The constants obtained are: Thebaine T=236, 59 M^{1, 068} Oxycodeinone T=1862, 1 M^{2, 65} Dehydrooxycodeinone T=498, 78 M^{0, 68} 3. Although constant P in thebaine and oxycodeinone is P>1, that in dehydrooxycodeinone becomes P<1. They resemble morphine and heroine which paralyse the cerebrum and the spinal cord. [cf. original (Japanese) P. 168.]

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There have been scarcely any reports regarding the habitforming property of thebaine, a kind of opium alkaloid, and opinions differed as to whether or not dehydrooxycodeinone, a thebaine derivative, has the same action. The writer previously obtained affirmative results of the presence of the said property in thebaine by experiments on dogs and rabbits. He proceeded with the experiments with thebaine and dehydrooxycodeinone on mice to ascertain the existence of the property through fatal doses and the duration period of the tail-raising reaction. Results: 1. The fatal dose of thebaine-HCl for normal mice was 0, 3 mg. per 10 g. body weight, while that for mice which had been consecutively injected with thebaine for 20 days, was 0, 38 mg. 2. In normal animals as well as in those accustomed to the substance, the relation between the amount of injection of thebaine-HCl (mg.) per 20 g. (M) and the duration period of the tail-raising reaction (minute) (T) could be represented by the same mathematical formula, T=K M^P. The difference between them was in K and P only, i. e. T=147, 9 M^{1, 933}; the duration period was greatly shortened. 3. The fatal dose of dehydrooxcodeinone-HCl for normal mice is 2, 0 mg per 10 g. but in those which has consecutive injections of the substance for 20 days, it was 2, 9 mg. 4. The relation between the amount of dehydrooxycodeinone injected and the duration period of the tail-raising reaction in either the former or the latter animals is the same as that shown in the case of thebaine. The duration period of the reaction greatly shortened, being T=291, 74 M^{0, 65} in the latter group. 5. The above facts definitely prove that both thebaine and its derivative, dehydrooxycodeinoue, possess habit-forming properties. [cf. original (Japanese) P. 175.]

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Es wurde untersucht, ob und wie Pepton, Glykokoll und Harnstoff die Kolloid-Kolloidreaktion zwischen Congoblausol und nach Pauli hochgereinigtem Eiweiss (Seralbumin oder Ovalbumin) oder KCl beeinflussen. Resultate: 1) Pepton, Glykokoll sowie Harnstoff schützen in einem bestimmten Konzentrationsbereich vor der Flockung, zu der es durch Mischung von Congoblausol und Seralbumin, Ovalbumin oder KCl kommt. 2) Das Schutzvermögen jeder der Substanzen ist je nach der Seralbumin-, Ovalbumin oder KCl-Congoblaureaktion ein anderes. 3) Pepton sensibilisiert sogar in einem bestimmten Konzentrationsbereich die Flockung zwischen Ovalbumin und Congoblau. [Vgl. Original (japanisch) R. 184.]

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Das Sinomenin (C₁₉H₂₃NO₄) enthält, wie aus den Untersuchungen von Kuno und Ochiai hervorgeht, den Phenanthrenkern scheint also dem Thebain, einer Art Opiumalkaloid, nahe verwandt zu sein. Wenn das der Fall sein sollte, ist wohl zu erwarten, dass sich ähnlich wie bei den Morphinarten der Organinsmus an das Sinomenin gewöhnt, u. zw. hinsichtlich des Blutznckergehaltes. Der Verfasser hat, schon früher Untersuchungen darüber angestellt und gefunden, dass die Menge des freien Blutzuckers bei akuter Vergiftung beträchtlich zu-, bei der chronischen aber allmählich abnimmt, bis sie wieder den normalen Wert erreicht oder eine Hypoglykämie zustande kommt. Daraus geht hervor, dass sich der Organismus bezüglich des Blutzuckers an das Sinomenin gewöhnt.

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Verfasser hat bereits (vide diese Folia Bd. 24 Breviaria S. 50.) an Hunden nach der intravenösen Injektion von 7-10 ccm isotonischer Kochsalzlösung pro Kilo Körpergewicht deutliche Zunahme der Harnsekretion und vorübergehende schwache der Thoracicuslymphströmung beobachtet. Um diesmal den Einfluss der kolloidalen Substanzen auf die Harn- sowie Lymphbildung festzustellen, setzte er der Kochsalzlösung Gummi arabicum, Gelatine, Ovalbumin oder Stärke in verschiedenen Konzentrationen zu. Resultate: 1) Gummi arabicum, Gelatine sowie Ovalbumin hemmen die durch Kochsalzlösung verursachte Harnvermehrung merklich, und es entfaltet sich diese Wirkung um so stärker, je mehr kolloidale Substanz zugesetzt wird. Auch wirkt Stärke hemmend, aber viel schwächer als die anderen Substanzen. 2) Was die Geschwindigkeit der Thoracicuslymphströmung anbetrifft, so wird diese durch Zusatz der einzelnen obigen Kolloide in einem bestimmten Konzentrationsbereich (Gummi arabicum 1 %-5 %, Gelatine 1 %-5 %, Ovalbumin 1 %-8 %, Stärke 1 %-8 %) befördert, und zwar mit der Steigerung der Konzentration der zugesetzten Substanz stärker und stärker. Aber bei hoher Konzentration (über 8 %) hemmen Gummi arabicum und Gelatine die Lymphbildung, während Ovalbumin und Stärke in bieser Konzentration noch immer, und zwar stärker fördern als im niederen Konzentrationsbereich. [Vgl. Original (japanisch) S. 202.]

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In seinem letzten Bericht hat sich der Verfasser auf Grund ber Verschiebungen des Blutzucker-, Leberglykogen- und Nebennierenadrenalingehalts überdie Verschiebung des Adrenalingehalts im Blute dahin ausgesprochen, dass derselbe bei der akuten Nikotinvergiftung wahrscheinlich zu, bei der chronischen aber wieder bis zur Norm abnimmt. Dass der Adrenalingehalt bei akuter Nikotinvergiftung die Norm überstiegt, haben bereits viele Forscher nicht nur theoretisch angenommen, sondern auch experimentell nachgewiesen. Dagegen scheint man diesen Gehalt bei den chronischen Fällen bisher noch nicht genauer untersucht zu haben. Vorliegende Arbeit soll als eine Ergänzung vorhergegangener Berichte bestimmen, ob die Verschiebung im Gehalt des Blutadrenalins in der Zeit, wo die akute Nikotinvergiftung bei Kaninchen in die chronische übergeht, d. h. zur Zeit der Angewöhnung und Anpassung an das Gift, mit den Ergebnissen der bisherigen Untersuchungen übereinstinnmt.

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Der Verfasser hat die aus der Herzkammer vom Hühnerembryo stammenden Fibroblasten nach der Deckglasmethode kultiviert, um den Einfluss verschiedener Vitaminpräparate, d. h. Vigantol (Merck), Vogan (Merck), Vitamin A (Shiono), Metabolin (Takeda), Lactoflavin (Roche) und l-Ascorbinsäure (Takeda), auf das Wachstum sowie auf die morphologischen Bilder dieser Kulturen zu studieren. Die Resultate sind zusammengefasst wie folgt: Keines dieser Vitamine beeinflusst in sehr verdünnten Konzentrationen das Wachstum der Kulturen, während alle über eine gewisse Konzentration hinaus wachstumfördernd wirken. Steigert man die Konzentration noch mehr, so verschwindet die fördernde wirkung, bis es schliesslich zur Wachstumshemmung kommt. Die Breite des Konzentrationsbereiches der Wachstumsbeschleunigung ist beim Vigantol (Merck) und Vitamin A (Shiono) 0, 003-0, 01 %, beim Vogan (Merck) 0, 003-0, 03 %, beim Lactoflavin (Roche) 0, 03-0, 3 %, beim l-Ascorbinsäure (Takeda) 0, 0003-0, 003 %. Vergleicht man die obengenannten Vitamine hinsichtlich ihrer wachstumfördernde Wirkungen bei den angewendeten Konzentrationen miteinander, so sieht man, dass Vogan (Merck) und Vitamin A (Shiono) am stärksten wirken, Lactoflavin (Roche) etwas schwächer, Vigantol (Merck) und l-Ascorbinsäure (Takeda) noch schwächer und Metabolin (Takeda) am schwächsten. Bei der Wachstumsförderung ordnen sich die neugebildeten Zellen dichter an, nimmt der Fettgehalt im Zelleib ab, werden die Fettkörnchen feiner und sind keine Vakuolen mehr sichtbar. Im Gegensatz dazu nimmt bei der Wachstumshemmung die Zelldichtigkeit ab, werden die Fettkörnchen grösser und zahlreicher und sind hier und da Vakuolen zu bemerken. [Vgl. Original (japanisch) S. 239.]

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In seinen früheren Arbeiten (vide diese Folia Bd. 22, Breviaria S. 73) hat Verfasser die Wirkung der Adrenalin- und Ephedringruppe auf das Wachstum sowie auf das histologische Bild der Fibroblastenkulturen ausführlich untersucht. Im Anschluss an diese Arbeiten studierte er diesmal den Einfluss des Adrenalins und des Ephedrins auf das Wachstum der nach der Deckglasmethode kultivierten embryonalen Milzgewebe von Hühnern, das sich bekanntlich schnell vergrössert. Das Kulturmedium bestand aus Hühnerplasma, welches eine gifthaltige alkalifreie Ringerlösung enthielt, und frischem Embryonalextrakt. Die Hauptergebnisse sind kurz zusammengefasst wie folgt: Auf die Milzkulturen wirken das Adrenalin und das Ephedrin in schwachen Konzentrationen wachstumsfördernd, in hohen Konzentrationen jedoch wachstumshemmend. Die wachstumsfördernde Wirkung ist beim Adrenalin viel beträchtlicher als beim Ephedrin, während die wachstumsheinmende Wirkung beim Ephedrin deutlich stärker als beim Adrenalin ist. Vergleicht man die Wirkungsdauer des Adrenalins mit der des Ephedrins auf das kultiverte Gewebe, so findet man, dass das Adrenalin auf das Gewebe eine nur vorübergehende Wirkung entfaltet, während die Einwirkung des Ephedrins viel länger andauert, was mit der verschieden schnellen Veränderlichkeit beider Pharmaka gut übereinstimmt. Die Zelldichtigkeit in der Wachstumszone bei der Wachstumsförderung nimmt zu, woran hauptsächlich die Leukozyten beteiligt sind. Aber bei der Wachstumshemmung wird die Zellanordnung locker, und es kommt frühzeitig zu degenerativen Veränderungen. [Vgl. Original (japanisch) S. 246.]

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In seinen früheren Experimenten (vide diese Folia Bd. 24, Breviaria S. 42) hat Verfasser festgestellt, dass die aliphatischen Monoamine, d. h. Monomethyl-, Monoäthyl-, Dimethyl-, Diäthyl-, Triinethyl- und Triäthylamin (alle als Hydrochloridsalze gebraucht), in schwachen Konzentrationen auf die aus dem embryonalen Hühnerherzen stammenden nach der Deckglasmethod kultivierten Fibroblasten wachstumsfördernd, aber über eine gewisse Konzentration hinaus wachstumshemmend wirken und weiter, dass die Wachstumshemmung mit zunehmendes Dosie rung der Amine immer ausgesprochner wird. Diesmal hat er an denselben Kulturgeweben experimentelle Untersuchungen über die kumulative Wirkung der obengenannten Amine angestellt, deren Ergebnisse zusammengefasst wie folgt sind: Lässt man auf Fibroblastenkulturen die obengenannten Amine in solcheiner sehr niedrigen Konzentration, welche das Kulturwachstum bei der ersten Passage sehr deutlich befördert, 11 Passagen hindurch einwirken, so sieht man, dass die Wachstumsförderung von Passage zu Passage allmählich bis zum normalen Wachstum abnimmt und es dann zur Wachstumshemmung kommt, die mit weiterer Zunahme der Passagen immer ausgesprochener wird. Geschieht diese langanhaltende Kultivierung unter Einwirkung einer stärkeren Konzentration der obigen Amine, bei der das Gewebe schon bei der ersten Passage ein wenig geschädigt und sein Wachstum etwas gestört wird, so nehmen die Gewebsschädigung sowie die Wachstumshemmung mit den weiteren Passagen allmählich zu, und endlich geht das Kulturgewebe gänzlich ein. Diesen Tatsachen nach unterliegt es keinem Zweifel, dass die aliphatischen Monoamine auf die Fibroblasten in vitro deutlich kumulierend wirken. [Vgl. Original (Japanisch) S. 253.]

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Verfassers Untersuchungen beziehen sich auf den Einfluss des Santonins und des santoninsauren Natriums auf das Wachstum sowie auf die morphologischen Bilder der aus der Herzkammner vom Hühnerembryo stammenden und nach der Dcekglasmethode kultivierten Fibroblasten. Die Hauptergebnisse sind etwa wie folgt: Diese beiden Pharmaka wirken über eine gewisse Konzentration hinaus auf das Wachstum von Fibroblasten fördernd. Aber mit steigender Konzentration wird diese Wachstumsförderung allmählich schwächer, bis es endlich zur Gewebsschädigung und zur Wachstumshemmung kommt. Beim Eintritt der Wachstumsförderung ordnen sich die Zellen in der Wachstumszone dichter an, werden die Fettkörnchen im Zytoplasma feiner und nimmt die Fettmenge ab. Bei der Wachstumshenunung degenerieren die Zellen schliesslich, und zwar werden die Zeltschädigungen sind um so stärker, je mehr das Wachstum gestört wird. Die hemmende Wirkung des Santonins ist viel stärker als die des santoninsauren Natriums. Weiter untersuchte Verfasser, ob das santoninsaure Natrium im Kulturgewebe kumuliert und eine Nachwirkung sich zeigt. Bei langer Einwirkung von santoninsaurem Natrium in einer solchen Konzentration (1/10000 Mol), welche das Wachstum des normalen Gewebes beträchtlich beschleunigt, nimmt die Wachstumsförderung von Passage zu Passage allmählich ab, bis bei der 8. Passage nichts mehr davon zu bemerken ist. Steigert man die Arzneikonzentration zu 1/1000 Mol und kultiviert man damit das Gewebe mehrere Passagen hindurch, so sieht man, dass das Gewebswachstum, welches bei der ersten Passage fast dem normalen ähnelt, sich mit der Zunahme der Passagen nach und nach, wenn auch nur wenig, verschlechtert. Falls die Arzneikonzentration noch mehr, nämlich 1/300, 1/100 und 1/30 Mol beträgt und sich schon bei der ersten Passage eine mehr oder weniger beträchtliche Gewebsschädigung und Wachstumshemmung der Kulturen zeigen, werden diese mit Zunahme der Passagen immer beträchtlicher, bis endlich im extremen Fällen das Gewebe früher oder später zugrundegeht. Wenn man Fibroblastengewebe, welches in einem santoninsaures Natrium-haltigen Medium 1 Passage durchgemacht hat, wieder in das normale Medium umzüchtet und noch mehrere Passagen hindurch darin kultiviert, sieht man das Gewebewachstum, wenn dasselbe durch santoninsaures Natrium entweder gefördert oder nicht zu beträchtlich gehemmt worden, bald wieder normal werden, während das durch das obengenannte Gift stark geschädigte und nur sehr schwaches Wachstum aufweisende Gewebe trotz vorübergehender Erholung im normalen Medium wieder allmählich in seinem Wachstum zurückgeht und schliesslich zugrundegeht. Aus diesen Ergebnissen geht klar hervor, dass das santoninsaure Natrium beim Fibroblastengewebe in vitro wenn auch nicht erheblich, doch deutlich kumulierend wirkt. [Vgl. Original (japanisch) S. 268.]

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[in Japanese]

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