製薬企業は医薬品の研究・開発から上市までの期間短縮と、リスク軽減が至上命題である。日本発の新薬を目指す製薬企業は世界に通用する新薬を創生していかなければならない。製薬業界における最近のキーワードは、グローバル化とオープンイノベーションである。これに対応する人材を如何に確保して育成していくかがどの企業でも問われている。

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HPCI戦略プログラム分野１「予測する生命科学・医療および創薬基盤」では「京」を用いた研究開発および計算生命科学推進体制の構築を実施し，４つの研究開発課題を進めている．推進体制の構築では研究成果の普及をミッションの一つとして掲げ，研究成果の実用化を目指し，製薬企業や医療機関との連携を推進している．本講演では戦略分野１での研究事例を紹介し，その実用化を目指したインシリコ創薬基盤の構築に向けての取り組みについて紹介する．

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近年の創薬研究においては、コンピュータを用いた新規リード化合物の生成が重要視されている。特に既存の化合物に対する構造記述子を用いて構成した化学空間上において、活性が高い化合物に囲まれた領域に存在する新規構造に対する興味は大きい。本研究ではこのような構造の生成のため、領域を形成する化合物との類似性やQSARモデルによる活性の予測値を指標として新規構造の生成を行う構造ジェネレータの開発を行った。

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与えられた分子構造の部分情報に基づく化合物の推定問題を取り扱う．先行研究として，部分的な分子構造としてある種の構造をもった上下限制約が与えられたときに，その制約を満たすような木状の化合物を全て列挙する問題は取り扱われている．我々はさらに，環構造を一つ持つ化合物を全て列挙する問題を考えることで取り扱う化合物のクラスを拡張し，それを高速に解くための新たなアルゴリズムを提案する．

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プリズマン誘導体のステレオイソグラムを検討する．プリズマン骨格を記述するRS-立体異性群を、点群D3hから出発して、大域的な対称性をあらわすように構成する．これに基づいて，各シクロブタン誘導体のステレオイソグラムを描く．RS-立体異性体群は，キラルな点群D3により，位数4の因子群として記述することができる．この因子群により，プリズマン誘導体を5つのタイプに分類して，立体化学的な特徴を論ずる．

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近赤外スペクトル法を利用した非破壊検査の普及が進んでいる。近赤外領域ではピークの重複が多く、高精度なモデルを構築するためには工夫が必要である。一般的には微分スペクトルを単独で用いて対処されることが多い。我々は、最適微分次数がピークの重なり方に依存することを考慮し、様々な微分次数のスペクトルを組み合わせてモデリングを行う手法を提案した。シミュレーションデータ及び実データを用いた検証を行い、提案手法の有効性を示した。

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化学プラントでは測定困難なプロセス変数を推定する手法としてソフトセンサーが広く用いられている。本研究では、ソフトセンサーモデルの一つであるプロセス変数の時間差分を用いて構築する時間差分モデルについて、データのノイズおよび分散、プロセス変数の自己相関、モデルの精度等の観点から考察を行った。さらにデータ解析を通して、時間差分の間隔を適切に設定することでモデルの予測性能が向上することを確認した。

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平衡状態の配置エントロピーは熱力学、統計力学の両方の枠組みで同一の値を提供することが知られているが、ガラスのような非平衡状態においては両者の枠組みで一致するような明確な定義がまだ確立されていない。本研究では理論モデルを用いたシミュレーションを行い、(1)熱測定で定義されるエントロピーと情報理論で定義されるエントロピーとの対比、(2)微視的な構造とマクロな状態変数であるエントロピーとの関係、を議論する。

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反応速度への溶媒効果の微視的解明を目的として、MDシミュレーションを用いた反応速度定数の予測を試みた。ベンジリデンアニリン類の異性化を例として、Kramers-Grote-Hynesモデルから導出されるクラマース反転を検証した。

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側鎖アルキル基の配座が一つの二面角で記述される塩化イミダゾリウムイオン対の相互作用を，三状態ポッツモデルによって定式化した．このモデル中に現れる相互作用パラメータは，基本的にはイオン対二量体の密度汎関数計算により，実験に頼らず数値計算することが可能である．

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糖鎖認識機構等の解明には、糖残基の水酸基による溶媒やタンパク質との水素結合ネットワーク構造を明らかにすることが鍵となる。水溶液中の糖の立体構造を予測するため、溶媒効果を考慮したab initio計算による立体配座解析を行い、それに基づいたNMR-²J_CH経験式を開発、実験環境を再現した分子動力学法と組合せた解析を行った。その結果、高精度ab initio計算でも糖の構造予測は困難だが、経験式による手法は比較的良い結果を与えることがわかった。

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一般的なヘキソースはピラノース型で存在しており、アノマー（α，β）とよばれる異性体が存在する。水溶液中で、グルコピラノースはα：β=36：64、マンノピラノースはα：β=66:34であることが実測されているが、その存在比の違いと、水溶液中での構造ははっきりと分かっていない。本研究ではアノマー効果の影響や、水溶液中での計算としてQM/MM-MD法を用いて構造と安定性について明らかにする。

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有機化合物の変異原性を予測するためのクラス分類モデルの構築を行った。複数のSupport Vector Machine（SVM）モデルをサブモデルとして構築し、それらを組み合わせることで予測正解率79.6%のモデルが得られた。しかし一方で、データの一部に誤りが存在することを示唆する結果が得られた。そこで、データベースに陰性として登録されているにも関わらず、多くのサブモデルによって陽性と判定される化合物を選択しAmes試験を実施した。その結果、5化合物中の3化合物が陽性であることが判明した。

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情報化学討論会も今年で第35回を迎えるが、1978年にその第１回が誕生した前後のわが国の情報化学分野の状況について、いくつかの資料と演者の記憶をもとに、その記録をここに残したい。

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近年新しい光源であるＸ線自由電子レーザの利用及び実験技術の向上により、内殻二重正孔状態の観測が現実化してきた。本研究では最近の我々の計算例を示し、内殻二重電子分光法により得られる新しい情報（電子状態、内殻正孔ダイナミクス）を報告する。

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多くの研究により膨大な数の理論計算結果が存在し，論文の添付データとして公表されている。しかしながら，それらをすぐに研究に利活用できるデータベースはあまり見当たらない。昨年の討論会で，この目的で構築を行なっているデータベースの基本構造について報告した。その後，構造検索の機能を付加しすると共に，データの追加（総数2374）を行った。本研究では，実装した機能を説明すると共に，DBの研究への応用について述べる。

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大気中の粒子状物質に含まれる硝酸アンモニウムについて、単量体及び二量体に関する第一原理分子軌道計算を行った。単量体では、硝酸の水素原子のアンモニアへの移動プロトントランスファーが起こらないが、二量体では、各単量体の双極子モーメントが相互作用を起こすことでプロトントランスファーが促進され、系全体のエネルギーの安定化に寄与することが明らかとなった。

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蒸留プロセスで重要な問題である共沸現象について設計段階から考慮する必要がある。分子間力による混合物の非理想性は共沸の主要な原因とされており、電荷情報から得られる分子間力に関する変数は共沸予測の重要な情報になると考えられる。今回は量子化学計算による分子の電荷情報を統計モデル構築の際の説明変数として用いることで共沸予測モデルの開発を行った。提案手法により未知の混合物の共沸を精度良く予測できると期待される。

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材料設計において実験・構造パラメータと得られる物性の関係は複雑であり、効率的なパラメータの探索手法の開発が望まれている。本研究では回帰モデルによる予測値と予測誤差による到達可能性およびデータ密度を用いてパラメータ候補を探索する。さらにデータ特性を踏まえて最適なパラメータ候補を決定することで、効率的に目的物性を満たすパラメータの組を探索可能とする手法を提案した。本手法を様々な種類のデータに適用しその有効性を確認した。

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フィンガープリントは化合物の構造記述子のひとつで、化合物を部分構造の有無を表すブール配列として表現され、類似性検索や構造クラスタリングに用いられる。フィンガープリントには様々な定義があり、フィンガープリントごとの部分構造集合の違いにより特徴が表現されているが、比較研究による特徴の評価は余り行われていない。我々はデータベースに含まれる化合物群に対して、フィンガープリントのビットの使用状況を分析し、評価を行ったので報告する。

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量子化学計算の研究対象が大型化しているが依然として倍精度実数が使われており、精度不足が懸念される。精度不足発生の有無そのものは、別途精度の高い計算を行って比較することにより確認することもできるが、このような別途計算を常に行うことは不便である。通常の量子化学計算を行いながら計算精度も常に記録・保持していくことができるとこの不便が解消する。この観点から、どのように精度を記録していくと良いのか等を検討したので報告する。

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アセンまたはフェニレン類における局所芳香族性と水素付加等の反応に関し理論的に関連を調べた。取り扱った化合物の局所芳香族性については先に提唱した非対称ケクレ組み合わせ法（CMAK）およびab initio分子軌道法により定義される芳香族性（IDA）用いた。また反応性に関してはab initioMO法および密度汎関数法を用いて取り扱った。それらの取り扱いによる芳香族性と反応性の関係について報告する。

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Diels-Alder反応における置換基効果による反応機構への影響を考察し、反応機構を明らかにするために、分子軌道法を用いて計算を行った。今回は、ブタジエンとエチレンの反応において、電子状態に影響を及ぼす種々の置換基を導入することで変化する機構や位置選択性を反応機構のバイラジカル性と関連づけたので報告する。

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キチナーゼとその阻害剤argadinの複合体構造では、argadinの正および負の電荷を持つ原子団が分子内水素結合を形成し、キチナーゼの疎水ポケットに収まっているという非常に興味深い結合様式が観測される。そこで本研究では、この分子内水素結合の役割を調査する目的で、幾つかの条件下におけるab initio分子軌道計算を実行し、それぞれの条件間における違いを解析した。

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ピラジン類は、血小板内のシクロオキシゲナーゼ(COX)を阻害することにより血小板凝集阻害作用を引き起こすと報告されている。本研究はCOX-Pyrazines Complex 構造を分子動力学を用いて検討した。また、分子動力学によって得られたアンサンブルのピラジン類付近の水素結合ネットワークを解析し、他のCOX-COX inhibitor Complexの水素結合ネットワークとの比較を行った。

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分子の振動状態や回転状態のエネルギー準位を求める際に、離散変数を用いると与えられたポテンシャルに対して精度良い固有値と固有関数を求めることができる。本研究では離散フーリエ変換や離散ウェーブレット変換を用いて、2原子分子の振動状態やビフェニルの回転状態などの固有値と固有関数を求め、実験値などと比較をおこない、その有効性を調べる。

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アダマンタンは、非常に対称性の高い構造を持っており、様々な興味深い物性を示すため、興味が持たれている。そこで、本研究では、アダマンタンやアダマンタン誘導体の周囲に水分子を配置し、カノニカルモンテカルロ法によるシミュレーションを行い、アダマンタンの周囲における水和の解析を行った。

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L－γ－PGAは水中でヘリックス構造をとると言われている。しかし、ヘリックスのピッチなどの構造は明らかになっていない。このため、周期的境界条件の下で半経験的分子軌道法を用いて安定なヘリックス構造を見出した。また、ヘリックス構造のPGAについてMCシミュレーションを行い、D,L体のモデルであるランダムコイルのPGAのMCシミュレーションも行った。ヘリックス構造のPGAは、ランダムコイル構造のPGAに比べ、局所的に集まった構造をとることが分かった。

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大規模分子の密度汎関数計算において，新規のグリッドフリー局所交換相関項計算法を開発した．グリッドフリー法では4中心重なり積分が必要であり，これが計算律速となる．本研究ではコレスキー分解法を適用することで計算精度を損なうことなく，高速な解析的交換相関項計算を検討した．行列演算のみで交換相関項が求められる本手法は高速化・並列化も容易である．

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ヒ素による水質汚染が問題となっている。間隙水中などの拡散が支配的な系におけるヒ素の移動プロセス解明には、水溶液中におけるヒ素化合物の拡散係数を求めることが重要である。拡散係数は溶存化学種のサイズに支配されており、pH変動による溶存形態変化の影響を受けると考えられる。本研究では、種々のpHにおけるヒ素化合物の拡散係数を実験的に求め、ab initio MO法計算およびモンテカルロシミュレーションにより拡散係数のpH依存性の要因について考察した。

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我々は以前にMOM基によって保護された化合物が、TMSOTf存在下でピリジン誘導体と反応させることにより、緩和な条件下で脱保護反応が進行することを明らかにした。本反応では、ピリジニウム塩中間体形成に続く加水分解反応において、ピリジン誘導体の種類により反応性の違いが見られた。そこで我々は、この反応性の差が生じる要因を解明すべく、密度汎関数法を用いてピリジニウム塩中間体の計算を行った。

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アセチルアセトン法によるルチジン誘導体生成反応はホルムアルデヒドの検出に使用されるため近年重要度が増している。本研究では日経験的分子軌道法を用いた反応機構の検討を行った。さらに水溶媒中および多孔質ガラス中におけるモデル計算を行い、FLUORAL-P生成反応でのプロトン移動の活性化障壁が下がる事を見いだした。

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プロトン化水クラスターH₃O⁺(H₂O)_n-1の、組合せとして可能な上限な数は、nが8より小さい場合については、数え上げによりわかっている。安定に存在する構造の数は、nが5より小さい場合については、わかっている。しかしそれより大きい系については、安定構造の網羅的探索は、まだなされていない。そこで、すべてではないが，エネルギーの低い安定構造を大局的かつ網羅的に生成するために，高次元アルゴリズムによる最適化を試みた。

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PPARγの内在性リガンドは，親電子性のα, β-飽和ケトンをもつ種々の脂肪酸代謝物がPPARγのシステイン残基とのマイケル付加による共有結合によって活性化を引き起こすという特性を持つ。本研究では，α, β-不飽和ケトン以外の親電子性を有する脂肪酸代謝物に注目し，2-butenoic acid, decenoic acid, 及びcinnamic acid について，PPARγのリガンドとしての可能性を検討する。

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我々は、化学気相堆積法（CVD）によって作製した薄膜の微細形状を実験データとして用いて解析し、CVD装置内における装置内部における反応モデルを自動的に提案するシステムを開発している。本研究では遺伝的アルゴリズムの分野で高い関数最適化能力を有するREX+JGG法およびREX^star+JGG法を用いた自動解析手法の開発を行い、システムに実装した。そして、従来の方法と解析精度、計算コストについて比較検討を行った。

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前報に引き続き、化学気相堆積法（CVD）の反応機構解析に利用することを目的とした新規なアルゴリズムに基づくシミュレーターの開発を行った。シミュレーターは実数値遺伝的アルゴリズム(RCGA)によって支配方程式を解き、CVD装置内の成膜速度分布を見積もることができる。シミュレーターが適用可能な反応装置の種類を増やすと共に、報告されている幾つかのRCGAの手法を実装して、計算結果の比較検討を行った。

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分子のモデリングにおいて高温の分子シミュレーションを用いる方法は、多くの構造のサンプリングに有用であるが、高いエネルギーにより結合の反転など望ましくない変形が生じる可能性がある。これを制御するため、中心原子から結合方向の単位ベクトルがなす正四面体の体積を変数として拘束を加える方法を考案した。これにより、任意の形の拘束関数を用いることが可能であり、３配位の場合に適用すれば平面性の拘束にも適用できる。ブドウ糖など単糖類の配座解析に対する応用について報告する。

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統計的粗視化四体ポテンシャルはタンパク質を構成する残基を代表点として粗視化し，近接する4つの点で四面体を構築して，残基種と結合の種類によってクラス分けを行い，各四面体の出現頻度にから統計的に算出する経験的ポテンシャルである．分子表面解析を行いタンパク質表面における四面体の出現頻度から四体ポテンシャルを算出することで活性部位探索に有効なポテンシャルを作成する．

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海洋生物の体内に存在するトリメチルアミンオキシド(TMAO)と尿素は浸透圧調整物質(osmolyte)として知られている。今回の研究ではTMAOと尿素の水和に着目し、TMAOと尿素、そしてそれらと水分子の複合体を非経験的分子軌道法で計算した。また、計算結果からTMAOまたは尿素と水分子との相互作用、水和安定化エネルギーの大きさとその理由、そして何故TMAOや尿素が浸透圧調整物質として機能するのかについて議論する。

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