A histopathological study was performed to examine the influence of propagermanium and germanium dioxide (GeO₂) on chemically induced renal lesions in rats. Animals were treated with adriamycin or mercuric chloride to induce glomerular or proximal tubular damage, and then given drinking water containing propagermanium (480 or 2, 400 ppm solution) or GeO₂ (300 or 1, 500 ppm solution: equivalent to propagermanium in terms of germanium contents). The distal tubular epithelium after 8 weeks dosage with the 1, 500 ppm solution of GeO₂ was characterized by vacuolization and deposits of PAS-positive material not only in adriamycin-treated rats, but also in normal rats. In contrast, propagermanium administration was not associated with any alteration in the changes induced by adriamycin or mercuric chloride. We previously clarified that propagermanium had no biochemical influence on the renal function of these renal injured rats. The histological demonstration that this compound does not exert renal toxicity, even when given at a high dosage to renal injured rats, further indicates that it would not exacerbate renal dysfunction already present. This confirms that propagermanium may be a safe compound for use in individuals with compromised kidneys.

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TAZ/PIPCおよびTAZのマウス, ラットおよびイヌにおける単回投与毒性を検討し, 以下の結果を得た。1. マウスおよびラッ卜ではTAZ/PIPC, TAZともすべての投与経路において軟便がみられ, 皮下, 腹腔内および静脈内投与では自発運動の低下あるいは呼吸数の減少などもみられた。TAZ/PIPCの静脈内投与の死亡例では, マウスで振戦, ラットで間代性痙攣を呈し死亡し, 剖検では肺の充血, 出血または水腫, 消化管の出血などがみられた。また, TAZ/PIPCを投与した生存例の一部に脾の腫大がみられた。2. イヌではTAZ/PIPC投与により嘔吐がみられ, TAZ投与により嘔叶, 呼吸異常, 軟梗あるいは下痢便などがみられた。3. マウスおよびラットでは, 本剤の刺激性による投与部位の脱毛(皮下投与), 尾部の壊死(静脈内投与), イヌでは投与前肢の跛行がみられ, 剖検では壊死, 出血, 腹膜炎(腹腔内投与)などがみられた。4. TAZ/PIPCでは, マウスおよびラットの経口, 皮下および腹腔内投与でのLD₅₀値は, 5,000mg/kg 以上(雌雄)であった。静脈内投与ではマウスが5,000mg/kg以上(雄), 4,565mg/kg(雌), ラットが3,157mg/kg(雄), 3,992mg/kg(雌), イヌが5,000 mg/kg以上であった。TAZでは, マウスおよびラット(雌雄)の経口, 皮下, 腹腔内, 静脈内投与およびイヌの静脈内投与ではLD₅₀値は5,000 mg/kg以上であった。

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雌雄ラットにTAZ/PIPC 200, 400, 800 mg/kg/dayおよびTAZ40, 80, 160mg/kg/dayを6ヵ月間腹腔内投与し, その反復投与毒性ならびに回復性について検討し, 以下の知見を得た。1. 投薬および回復期間を通して, TAZ/PIPCおよびTAZ投与に起因した死亡例はみられず, 生存例の一般状態の観察では異常はみられなかった。2. 摂餌量では, TAZ/PIPCおよびTAZ投与の雌雄で用量反応性のない増加がみられ, TAZ/PIPC 800 mg/kg/day群の雄で体重の増加抑制がみられた。3. 血液学的検査では, TAZ/PIPC 800 mg/kg/day群の雌雄で, 赤血球系の減少および網状赤血球の増加がみられ, TAZ80, 160mg/kg/day群の雌で, 網状赤血球の増加がみられた。4. 血液生化学的検査では, 中性脂肪の減少が雄のTAZ/PIPC 800 mg/kg/day群およびTAZ 160 mg/kg/day群でみられた。5. 尿検査および眼科学的検査では, 著変はみられなかった。6. 剖検では盲腸の拡張がTAZ/PIPC投与群の雌雄全群およびTAZ投与群の雌の160 mg/kg/day群に認められた。7. 臓器重量では, 肝比重量の増加がTAZ/PIPC投与群の雌雄の800 mg/kg/day群およびTAZ投与群の雄の160, 80mg/kg/day群と雌の160mg/kg/day群でみられた。8. 病理組織学的検査では, 組織化学および電顕検査でグリコーゲンとみなされた肝細胞内のPAS陽性物質の蓄積がTAZ/PIPC投与群の雄の800 mg/kg/day群およびTAZ投与群の雄の80, 160 mg/kg/day群でみられた。9. 肝の変化は, 1ヵ月間の回復試験によりいずれも回復あるいは回復傾向がみられ, 可逆性の変化であった。10. 肝の病理組織学的変化から判断し, TAZ/PIPCおよびTAZの無毒性量は雌雄ともそれぞれ400 mg/kg/dayおよび40 mg/kg/dayであった。

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雌雄ビーグル犬にTAZ/PIPC 200, 400, 800 mg/kg/dayおよびTAZ 40, 80および160 mg/kg/dayを6ヵ月間静脈内投与し, その反復投与毒性ならびに回復性について検討し, 以下の知見を得た。1. 投与および回復期間を通じて, TAZ/PIPCおよびTAZ投与群に死亡例はみられず, 一般状態の観察, 体重測定および摂餌量には被験物質投与に起因した変化はみられなかった。2. 血液学的検査, 血液生化学的検査, 尿検査, 眼科学的検査, 生理学的検査および心電図検査では, 被験物質投与に起因した変化はみられなかった。3. 剖検および臓器重量では, 被験物質投与に起因した変化はみられなかった。4. 病理組織学的検査では, TAZ/PIPC 400 mg/kg/day以上の群およびTAZ 80 mg/kg/day以上の群で肝細胞内に著明なPAS陽性物質の蓄積がみられた。電子顕微鏡観察では, 肝細胞の細胞質内中にグリコーゲン顆粒および滑面小胞体の増加がみられた。5. 上記変化は, 1ヵ月間の回復試験によりいずれも回復あるいは回復傾向がみられ, 可逆性の変化であった。6. 肝の病理組織学的変化から判断し, TAZ/PIPCおよびTAZの無毒性量はそれぞれ200 mg/kg/dayおよび40 mg/kg/dayであった。

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TAZ/PIPCの200, 800および1600mg/kg, ならびにTAZの40, 160および640 mg/kgを雌雄ラットの交配前および交配期間中, 雌ではさらに妊娠および授乳期間を通じてそれぞれ腹腔内に投与し, 生殖能ならびに次世代(F₁, F₂)胎児および出生児に及ぼす影響を検討した。雌雄親ラットにTAZ/PIPCおよびTAZ投与に起因した死亡は認められなかった。雄親ラットに対する影響としては, TAZ/PIPCの800 mg/kg以上の投与群で鼻孔からの着色物の分泌が観察され, 体重の増加抑制傾向がみられた。また, TAZ/PIPCの1600 mg/kg群で軟・水様便の排泄が, TAZの160 mg/kg以上の投与群で鼠径部の小腫瘤が観察された。剖検ではTAZ/PIPCおよびTAZの各投与群で投与手技および被験物質の刺激性に関連した変化が消化管にみられた。雌親ラットに対する影響としては, TAZ/PIPCの800 mg/kg以上の投与群の少数例に血様便の排泄が観察され, TAZの640 mg/kg群で交配前および妊娠期間中に体重の増加抑制, TAZ/PIPCの各投与群およびTAZの160mg/kg以上の投与群で摂餌量の減少がみられた。剖検では雄と同様の変化が認められた。本試験において, TAZ/PIPCおよびTAZ投与により雌雄親ラットの受胎能に影響は認められなかった。胎児に対する影響としては, TAZ/PIPCの800mg/kg以上の投与群で吸収胚数の増加, TAZの640mg/kg群で着床数の軽度な減少が認められ, 生存胎児数が減少した。TAZ/PIPCの800 mg/kg以上の投与群およびTAZの640 mg/kg群で内臓変異または骨格変異の増加がみられたが, 外表, 内臓および骨格異常は増加しなかった。出生児に対する影響としては, TAZ/PIPCの800mg/kg以上の投与群およびTAZの640 mg/kg群で生存出生児数が減少し, TAZの640 mg/kg群で死産児数が軽度に増加したが, その後の生存率, 体重増加, 発育分化, 反射機能, 学習能, 受胎能および次世代(F₂)に影響は認められなかった。したがって, 本試験条件下における無影響量について, 雌雄親ラットに対する一般毒性学的無影響量はTAZ/PIPCでは200 mg/kg未満, TAZでは40 mg/kg未満であったが, 生殖に対してはTAZ/PIPCで1600 mg/kg以上およびTAZで640 mg/kg以上であり, 胎児および出生児に対してはTAZ/PIPCで200mg/kgおよびTAZで160 mg/kgであると考えられた。

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TAZ/PIPCの625, 1250, 2500および3750mg/kg, ならびにTAZの125, 500および3000 mg/kgを, ラット胎児の器官形成期にあたる妊娠7日から17日までの11日間, それぞれ尾静脈内に投与し, 母獣, 胎児および出生児に及ぼす影響を検討した。母獣に対する影響として, TAZ/PIPCの各投与群でPIPCの投与速度に関連した死亡が3～6例に発現した。TAZ/PIPCおよびTAZの各投与群で摂餌量が減少し, TAZの3000 mg/kg群で体重の増加抑制が認められた。胎児に対する胚致死作用, 発育抑制作用および催奇形作用のいずれも認められなかった。また, 出生児の発育, 行動および生殖能に対する影響も認められなかった。したがって, 本試験条件下における無影響量について, 母獣に対する一般毒性学的無影響量はTAZ/PIPCでは625 mg/kg未満, TAZでは125 mg/kg未満であったが, 母獣の生殖および次世代の発生に関する無影響量はTAZ/PIPCで3750 mg/kg以上およびTAZで3000 mg/kg以上であると考えられた。

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TAZ/PIPCの200, 800および1600 mg/kg, ならびにTAZの40, 320および1280 mg/kgをラットの妊娠17日から分娩後21日までそれぞれ腹腔内投与し, 母獣および出生児に及ぼす影響を検討した。母獣に対する影響として, TAZ/PIPCの1600 mg/kg群およびTAZの1280 mg/kg群で体重増加の抑制が, TAZ/PIPCの800および1600 mg/kg群およびTAZの各投与群で摂餌量の減少がそれぞれ妊娠末期の投与期間中にみられた。また, TAZ/PIPCの1600 mg/kg群で軟便または水様便の排泄が観察された。出生児に対する影響として, 死産児数がTAZ/PIPCの1600 mg/kg群で増加傾向を, TAZの1280 mg/kg群で増加を示した。また, 離乳率がTAZ/PIPCの1600 mg/kg群で低下した。分娩時の体重がTAZ/PIPCの1600 mg/kg群で減少を, TAZの1280 mg/kg群で減少傾向を示した。その後TAZ/PIPCの800 mg/kg以上の群およびTAZの320 mg/kg以上の群で体重の増加抑制がみられた。しかし, TAZ/PIPCの1600 mg/kg群で平面正向反射の発達が軽度に遅延した以外に, 出生児の発育分化, 学習能, 受胎能および次世代(F₂)には影響は認められなかった。したがって, 本試験条件下における無影響量について, 母獣に対する一般毒性学的無影響量はTAZ/PIPCでは200 mg/kg未満, TAZでは40 mg/kg未満であったが, 母獣の生殖にへ対してはTAZ/PIPCで800 mg/kgおよびTAZで320 mg/kgであり, 次世代に対してはTAZ/PIPCで200 mg/kgおよびTAZで40 mg/kgであると考えられた。

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The antigenicity tests of Tazobactam/piperacillin (TAZ/PIPC), tazobactam (TAZ: β-lactamase inhibitor) and piperacillin (PIPC: penicillin antibiotic) were performed in mice and guinea pigs. The following results were obtained. 1. TAZ/PIPC, TAZ or PIPC had no immunogenicity and allergenicity in either passive cutaneous anaphylaxis (PCA) test using BALB/c and C3H/He mice or in PCA test using guinea pigs. 2. Guinea pigs sensitized with TAZ/PIPC, TAZ or PIPC showed no anaphylactic symptons in active systemic anaphylaxis (ASA) test. 3. Guinea pig PCA tests using protein conjugates as sensitizing and challenging antigens showed positive reactions. Immunological cross-reactivity tests were performed by using these conjugates in guinea pig PCA reaction. Results showed that TAZ/PIPC and PIPC cross-reacted with penicillin G (PCG) and ampicillin (ABPC), but not with cephalothin (CET) and cephmetazol (CMZ). TAZ did not cross-react with PCG, ABPC, CET or CMZ. 4. From the results of the passive hemagglutination (PHA) test, no antibody against TAZ/PIPC, TAZ or PIPC was detected. 5. In direct Coombs' test using human blood, TAZ/PIPC, TAZ, PCG and CET showed positive reactions at 20∼80, 5∼20, 80 and 10∼20 mg/ml, respectively. 6. The results of a test on in vitro covalent binding activity with human serum albumin indicated that the order of binding potency was CET>CMZ>ABPC>PCG=PIPC>TAZ under the physiological condition (pH 7.2∼7.4), and was CMZ>CET>ABPC>PIPC>TAZ>PCG under the alkaline condition (pH 10.0∼10.5), respectively.

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TAZ/PIPCの安全性試験の一環として, tazobactam(TAZ), piperacillin(PIPC)およびそれらの配合剤(TAZ/PIPC)について変異原性の有無を検討するために, 細菌を用いた復帰突然変異試験, 培養細胞を用いた染色体異常試験およびICR雄マウスを用いた小核試験を実施した。1. TAZ, PIPCおよびTAZ/PIPCの復帰突然変異試験ではS. typhimurium TA100, TA98, TA1535, TA1537, およびE. coli WP2uvrAを用いて, 抗菌作用が認められる用量を最高に以下公比2～2.5で減じた7段階の用量で実施した。TAZ, PIPCおよびTAZ/PIPCは代謝活性化の有無にかかわらず, いずれの菌株も溶媒対照群と比較して復帰変異コロニー数の用量に依存した明らかな増加は認められなかった。2. TAZ, PIPCおよびTAZ/PIPCの染色体異常試験では培養細胞CHLを用い, 直接法および代謝活性化法の両法において10mMを最高に以下公比2で減じた3～4用量の処理群について染色体標本を観察した。TAZ, PIPCおよびTAZ/PIPCは直接法および代謝活性化法のいずれにおいても染色体の構造異常あるいは数的異常の出現頻度は0～3.0%で, 溶媒対照群と差がなかった。3. TAZおよびTAZ/PIPCの小核試験では625, 1250, 2500, 5000 mg/kgの投与用量で, PIPCでは625, 1250, 2500 mg/kgの投与用量で実施した。TAZ, PIPCおよびTAZ/PIPCにおけるMNPCEの出現率はそれぞれ0.02～0.17%, 0.02～0.1%および0.03～0.07%であり, 用量依存性はみられなかった。また, 背景データを用いた判定法でも陰性であった。4. 上記の結果より, TAZ, PIPCおよびTAZ/PIPCには変異原性は認められなかった。

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PIPCの代謝物であるdesethyl-PIPCについて, ラット単回静脈内投与毒性試験ならびに28日間反復静脈内投与毒性試験を行い, 以下の結果を得た。単回静脈内投与毒性試験では, desethyl-PIPCの2000 mg/kg投与で雌雄に死亡例はなく, 最小致死量は2000 mg/kg以上と推定された。発現した症状は, 投与直後からの一過性の自発運動減少(軽度)と呼吸深大, および投与翌日からの軟便であった。剖検時の肉眼観察では盲腸腔の拡張以外に異常は認められなかった。28日間反復静脈内投与毒性試験では, 400 mg/kg 投与でdesethyl-PIPCの抗菌活性に起因すると思われる軟便, 摂水量増加および盲腸腔の拡張と重量増加が認められた。また, 血清蛋白分画で, A/G比の変動を伴わないγグロブリン比の減少とα₁グロブリン比の増加が認められたが, いずれも休薬により回復傾向を示した。以上, ラットにおける単回静脈内投与でのdesethyl-PIPCの最小致死量は2000 mg/kgを越える量であったこと, ならびに400 mg/kgの28日間反復静脈内投与において発現した変化は軽度であったことから, desethyl-PIPCは毒性の低い代謝物であると思われた。

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