ヒトおよび霊長類は,肝臓の尿酸酸化酵素(ウリカーゼ)を変異により欠失しているため,プリン体代謝の最終産物は水溶性のアラントインではなく,難溶性の尿酸となる.これら霊長類の腎臓は同時に尿酸再吸収機構を備えており,他の哺乳類に比較し血中尿酸値が高い.これがヒトに特徴的な高尿酸血症,痛風発症の原因と考えられている. しかしこれまで, 高尿酸血症の病態意義を検討できる適切な実験動物は存在していない.そこで我々は,ウリカーゼを欠損したヒト肝臓を持つマウスでは,ヒトと同様の血中尿酸値を維持できる可能性に期待し,ヒト肝細胞キメラマウス(フェニックスバイオ(株))での血中尿酸レベルの解析を試みた.本研究では,同キメラマウス(9匹)と正常対照マウス(2匹)において,ヒト肝臓の置換率を示すマーカーとなる血中ヒトアルブミン濃度と,体重,血中尿酸値との相関性を検討した.3週齢の免疫不全肝障害(uPA/SCID)マウスにヒト肝細胞を移植し,ヒト肝細胞キメラマウスを創出し,移植後10-12週に体重, 血中ヒトアルブミン濃度と血中尿酸値を測定し,キメラマウス群の中でのそれぞれの相関性について検討した.キメラマウスでは全例において血中ヒトアルブミンの産生が認められた(3.8-8.7g/dl).血中尿酸値も正常対照マウス(0.9mg/dl)に比べ,著明な上昇が認められた(1.7-8.8mg/dl).キメラマウスの血中尿酸値は血中ヒトアルブミン濃度と有意な相関を示した(r=0.828,P<0.05).以上の結果から,ヒト肝細胞キメラマウスの血中尿酸値はホストのマウスよりも増加し,一部は血中尿酸値がヒトの高尿酸血症に達する個体も含まれていたことから,同マウスが今後高血圧,糖尿病,高脂血症といったヒトの生活習慣病における尿酸の意義を考える上で,重要な疾患モデルとなる可能性が示唆された.

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尿酸測定に於ける施設間差としての変動係数(CV)が縮小せず3%前後に止まっている理由にはいくつ考えられるが,その一つに一般日常検査で水溶性の尿酸標準液が使用されていることも一因と考えられる.そこで水溶性の尿酸標準液の代わりに, 尿酸, クレアチニン除去した血清を用いた尿酸標準液の導入が必要性を認めたので,その作製を試みた.その際に活性炭処理により尿酸のみならずクレアチニンも同時に除去できる条件を見出した.

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痛風患者には高血圧,肥満,脂質代謝異常,耐糖能異常の合併が高頻度にみられるが,これらの集積はメタボリックシンドロームとして認識され,動脈硬化性疾患の危険因子として重要視されるようになってきている.また高尿酸血症はメタボリックシンドロームの構成要素ではないが,周辺疾患と考えられ,血清尿酸値の上昇はメタボリックシンドロームのバイオマーカーとしてとらえられている.そこで本研究では,247名の男性未治療痛風患者を対象として,メタボリックシンドロームの頻度,病型との関連などにつき臨床的に検討を加えた.痛風患者ではメタボリックシンドロームの頻度が痛風を有さない一般男性と比較して有意に高く(37%vs.21%,p<0.0001),また血圧,血清中性脂肪,空腹時血糖も有意の高値を呈し,一方,HDL-コレステロールは有意に低値であった.高尿酸血症の病型別にみたメタボリックシンドロームの頻度は,排泄低下型よりも混合型と産生過剰型で高い傾向があった.逆にメタボリックシンドロームの有無から高尿酸血症の型をみてみると,メタボリックシンドロームのある群では産生過剰型・混合型を含めて尿酸産生が亢進している割合がメタボリックシンドロームのない群に比べて多く,約半数が尿酸産生過剰の要素を有していたのに対し,メタボリックシンドロームの診断基準を満たさない群では60%が排泄低下型を呈していた.痛風患者にはメタボリックシンドロームが高頻度に合併するという結果は,痛風患者における動脈硬化性疾患の頻度の増加を説明しうる要因と考えられた,また痛風患者ではウェスト周囲径は正常であるが,内臓脂肪の蓄積の多い「潜在性の内臓肥満」の頻度も多いことにも留意しなければならないと思われた.

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