白血病は造血器悪性腫瘍で，急性骨髄性白血病，急性リンパ性白血病，慢性骨髄性白血病，慢性リンパ性白血病に4大別される．骨髄異形成症候群は前白血病状態である．白血病や骨髄異形成症候群では薬物療法が治療の主体で，抗がん性核酸アナログは白血病治療の発展に最も大きく寄与した薬剤である．特にシタラビン（ara-C）は今もなお急性骨髄性白血病治療の最重要の薬剤である．我々の教室も含めて，ara-Cの作用増強のために薬理学的特性に基づいて様々な併用療法などの工夫がなされてきた．Ara-Cにおいては，血中濃度ではなく薬物の作用点レベル（がん細胞質内・核DNA内）の薬物動態が治療効果に直結する．Ara-C3リン酸が抗腫瘍効果のsurrogateであるが，フルダラビンを併用することでara-C3リン酸生成は増強される．しかしAra-C耐性機序によりこの薬理学的併用成功の可否が決定される．また，がん細胞内ara-C活性化酵素/分解酵素比がara-C感受性予測因子となりうる．Ara-Cの殺細胞効果は細胞回転依存性である．細胞分裂をM期で停止させること，DNA修復を利用することで，殺細胞効果を増大させることができる．さらに，Bcl-2阻害薬を用いることでアポトーシス誘導増強によりara-Cの作用を増強することができる．アザシチジン（5-azacytidine）/ デシタビン（5-aza2-deoxycytidine, decitabine）はシタラビン誘導体であるがメチル化阻害薬という側面を持つ．いずれも白血病細胞内でリン酸化され，核DNA内に転入される．Ara-CがDNA合成を阻害しアポトーシスを誘導するのに対して，5-azacytidine/decitabineはDNA内でメチル基転移酵素を阻害し脱メチル化によりエピジェネティック異常を修復する．デシタビンにより処理された培養白血病細胞は分化・成熟し，Wilms' Tumor 1発現が低下し，増殖が抑制され，アポトーシス死を生じる．このように核酸アナログの代表ara-Cは，Backborn regimenとして，白血病発症・進展に関わる遺伝子異常に基づく分子病態を標的とする薬剤との併用が期待される．5-azacytidine / decitabineは白血病/骨髄異形成症候群の発症・進展に強く関わるエピジェネティック異常を標的とする新たな併用戦略の要として期待される．

Objective : To examine whether concomitant oral administration of febuxostat, a xanthine dehydrogenase/xanthine oxidase inhibitor, and inosine augments ATP in human blood.

Methods: We performed Stage 1, Stage 2 and Stage 3 studies. In Stage 1 study, one adult healthy male was administered febuxostat 40 mg/day and inosine 1 g/day for 14 days to examine the safety of the combined therapy. In Stage 2, 21 healthy male adults were allocated to groups A-G, each with 3 subjects, and were treated with febuxostat alone, inosine alone or both for 14 days. In Stage 3, febuxostat 40 mg/day and inosine 1 g/day were administered to 5 healthy adult males for 14 days. Purine compounds in blood were compared between before and after the treatments in Stage 2 and Stage 3.

Results: Combined use of febuxostat and inosine was relatively safe at doses of febuxostat 60 mg/day and inosine 3 g/day or less in a 2 week continuous treatment. Serum uric acid levels were markedly decreased by administration of febuxostat alone, and increased by the administration of inosine alone, but milder decreases were seen in combination therapy compared with febuxostat alone. In Stage 2, concomitant treatment with febuxostat 40 mg/day and inosine 1-2 g/day increased blood hypoxanthine and ATP, no increase occurred with inosine alone, and febuxostat alone slightly increased those values at the higher dose (60 mg/day). Increase in ATP in blood was confirmed by the results of Stage 3 where concomitant use of febuxostat 40 mg/day and inosine 1 g/day increased ATP by 13.8% (P = 0.031).

Conclusions: Concomitant oral administration of febuxostat 40 mg/day and inosine 1-2 g/day was shown to safely increase blood ATP. Since cellular ATP deficiency may be involved in various disorders, the present method may be useful for the treatment of those disorders.

　Tumor lysis syndrome (TLS) is a life-threatening complication caused by the massive death of cancer cells upon chemotherapy. Lowering serum uric acid (S-UA) levels is crucial to controlling TLS. Febuxostat was approved for use in treating chemotherapy-associated hyperuricemia in May 2016. Rasburicase and febuxostat are now the major UA-reducing agents; the former for high risk, the latter for intermediate risk. The present study retrospectively evaluated the efficacy of rasburicase in cancer patients in our institution after the approval of febuxostat of this use (June 2016 - January 2017). The primary endpoint was the normalization of S-UA at the end of rasburicase administration. Rasburicase was used in 12 patients with hematological malignancies in the designated period. Eight patients were at high risk of TLS, while 2 patients had already developed TLS. The median dose administered was 0.2 mg/kg, and the median duration was 5 days. The S-UA at the baseline (10.4±3.0 mg/dL, mean±SD) was decreased below the normal levels in all patients (0.3±0.2 mg/dL) (P<0.0001, by paired t test). Serum creatinine levels also decreased from 1.2±0.4 to 0.8±0.2 mg/dL (P=0.0001, by paired t test), suggesting that controlling UA might potentially improve the renal function. Not all patients demonstrated a concomitant reduction in lactate dehydrogenase levels, which suggested that S-UA was successfully controlled by rasburicase despite the residual amount of cancer cells. Thus, rasburicase was successfully used for appropriate patients after the febuxostat era.

背景：腎移植で使用される免疫抑制薬のアザチオプリンと高尿酸血症治療薬である尿酸合成阻害薬の併用は，アザチオプリンの活性代謝物6-メルカプトプリン（6-MP）の代謝酵素であるキサンチンオキシダーゼを阻害することにより，6-MPの血中濃度が上昇し，重篤な骨髄抑制を起こす体内動態学的相互作用がある．しかし，添付文書の記載では，フェブキソスタットとトピロキソスタットは併用禁忌だが，アロプリノールは併用注意である．

方法：アザチオプリンとアロプリノールの相互作用を起こした自験例や過去の報告により，併用の危険性を示し，添付文書におけるアザチオプリンと各尿酸合成阻害薬間における相互作用の記載内容の整合性について調査し，さらに文献値から求めた各尿酸合成阻害薬の臨床用量におけるキサンチオキシダーゼ阻害作用の効力比を比較することで，添付文書における尿酸合成阻害薬間の併用禁忌と併用注意記載の理論的な裏付けが存在するかも調べた．

症例：生体腎移植後20年の女性患者で血清尿酸値が13mg/dLとなったためアロプリノールを開始することになった症例で，高度の腎機能低下患者（eGFR7.7mL/min）であったため，アロプリノールを50mg/ 日と減量して開始した．またアザチオプリンも75mg/ 日を服用していたため，，同時に50mg/ 日へ減量して併用を開始した．しかし，服用後に顕著な汎血球減少症が認められたため，即時アロプリノールを中止し，中止後は回復した．

結果・考察：添付文書におけるフェブキソスタットとトピロキソスタットのアザチオプリンとの併用禁忌の理由は，「6-MPの血中濃度が上昇することがアロプリノール（類薬）で知られている．」からであり，実際のエビデンスはなかった．一方で，両剤の併用禁忌の理由の根拠薬であるアロプリノ－ルが併用禁忌となっていないことには矛盾があると考えられた．そこで，文献値から臨床用量におけるキサンチンオキシダーゼの阻害作用の相対効力比を算出した結果では，アロプリノールで弱く，相互作用は小さいことが推定された．しかし，5-FUとソリブジンの相互作用のように核 酸代謝拮抗薬の血中濃度を上げる相互作用は，骨髄抑制を起こす極めて危険な併用であり，本自験例や他の報告のように重篤な副作用を誘発する危険な相互作用であるため，併用注意のままでは問題があると考えられた．さらに，本症例を含め腎機能低下患者ではオキシプリノールの蓄積も加わり，6-MPの血中濃度が上昇しやすくなり，極めて危険な相互作用を起こす可能性が高くなると考えられ，少なくとも腎機能低下患者には併用禁忌とすべきと考えられた．