CYP群により薬物が代謝されることによる薬効の減弱、薬物間相互作用は創薬研究における重要な課題であり、中でもCYP3A4は医薬品代謝への寄与が最も大きい。代謝不安定性の改善に対しては、一般的に脂溶性の低減や代謝部位の変換などが行われるが、求める薬効との両立が難しく、また代謝部位や結合様式を実験的に決定するには大きな労力が必要となる。そのため創薬現場では、薬効を維持しながら代謝を回避し得る効率的な薬物設計と、予測による低コスト化が求められている。CYP3A4は様々な化学構造をもつ化合物を代謝することから、結合ポケットは非常に大きく、その形状も柔軟に変化し、化合物との結合様式予測は非常に難しい。我々はカルバマゼピン (CBZ) を題材とした先行研究において、ドッキング計算から得た複数の結合ポーズを初期構造とした分子動力学 (MD) 計算を組み合わせた代謝部位予測方法を検討した。本手法では、化合物とCYP3A4との結合自由エネルギー値と、化合物の各炭素原子のヘム鉄への近づきやすさから、代謝部位を予測している。さらに、この手法がより柔軟な構造を有する化合物にも適用可能か確かめることを目的とし、トルテロジンを題材とした代謝部位予測を試みた。この研究では、化合物ドッキングポーズからのMD初期構造選択の際にProtein Ligand Interaction Fingerprint (PLIF) とRMSDの2種類のクラスタリング手法を用い、効率的な初期構造選択方法と予測結合様式からの代謝安定化デザインについて議論する。

遺伝子発現データから有用な情報を抽出する手段の一つとして，遺伝子ネットワークに注目が集まっている．これまでに多くの遺伝子ネットワーク同定法が開発されている．しかしそれらの方法には一般に，多くの偽陽性相互作用を出力するという問題がある．偽陽性相互作用の数を減らすための方法の一つとして，対象のネットワークの性質を事前知識として利用する枠組みがある．これらの枠組みは，対象ネットワークが各相互作用を持つか否かを判断するために，計測された遺伝子発現データと与えられた事前知識を同時に利用する．これに対して本研究では遺伝子ネットワーク同定後に事前知識を利用する新たな枠組み“using a priori knowledge after genetic network inference”を確立する．この枠組みでは事前知識を，既に他の遺伝子ネットワーク同定法によって同定されたネットワークを改善するためだけに利用する．この枠組みに基づき，本研究では複数の事前知識を利用する新たな遺伝子ネットワーク同定法を開発する．提案手法は効果的に複数の事前知識を利用することで，全遺伝子間相互作用に対して自信度を割り当てる．実験において人工的な遺伝子ネットワーク同定問題と実際の遺伝子ネットワーク同定問題に適用することで，提案手法の有効性を確認する．提案手法によって複数の事前知識を利用して改善できる性能は僅かであるが，提案手法の枠組みは多くの遺伝子ネットワーク同定法に適用することが可能であり，それらの手法の性能を改善することができると考えられる．

一本鎖DNA、結合タンパク質、両者の複合体の三種類の分子系それぞれについて、陽溶媒（explicit solvent）で水和して、フラグメント分子軌道法（FMO）を行った。目的は、これらの分子系の電子状態への水和の影響を調べることと、それにより、FMO計算の適切な条件を見つけることである。そのために、それぞれの分子系について、溶媒の厚みを変えた水和構造のシリーズを作り、MP2/6-31G*でFMO計算を行った。そして、溶質部分の電荷、溶質の内部エネルギー、溶質‐溶媒間相互作用エネルギーを、溶媒の厚みの関数として算出した。これらの物理量は、三つの分子系すべてにおいて、溶媒の厚み6Åで、ほぼ収束した。それは、系の電荷の中和の有無には、ほとんど左右されなかった。つまり、水和第１層と第2層が、溶質分子の電子状態に決定的な影響を持っていて、それより外の溶媒やイオンの影響は小さいことが示された。今回の結果は、別の分子種に関する既往研究と一致している。以上の結果と、安全係数を考慮すると、今回の分子系のFMO計算には、8Å程度の厚みの溶媒があれば十分と判断できる。

柑橘類に含有する3, 5, 6, 7, 8, 3’, 4’—ヘプタメトキシフラボン (HMF)は、脳神経栄養因子産生促進や抗炎症作用を持つことが報告されているが、その体内動態は不明である。そこで、HMFの体内動態に関する最初の研究として、ヒト血清アルブミン（HSA）への可逆的結合性について検討した。その結合実験およびさらなるHMFの体内動態研究のために先ず、簡便なHPLC測定法を確立した。UV検出器を備えたHPLCシステムと定組成の移動相溶媒を用いた。測定（分析）単位内の真度は、1から100μMのHMF濃度において、97.2 から101.6%であり、精度は1.60%以下であった。また、測定（分析）単位間の真度は、1から100μMのHMF濃度において、97.1 から104.5%であり、精度は2.24%以下であった。HMFのHSAへの可逆的結合は平衡透析法により検討した。4.6%HSAへのHMFの結合率は、HMF濃度の上昇にともない、約70% から 55%へと減少した。この可逆的結合の濃度依存性は、HSA分子上にHMFの特異的結合部位があることを示唆している。本研究で確立したHPLC測定法は、現在、腸管吸収などのHMF体内動態研究に使用している。

アルツハイマー病 (AD) およびパーキンソン病 (PD) は罹患者数の多い神経変性疾患であり、その早期診断及び治療法の開発や重要な課題である。SPECT (single photon emission computed tomography) は放射性トレーサーを用いて局所脳血流を可視化する事でADやPDの診断に利用される。そこで診断支援を目指して局所脳血流画像を基にサポートベクターマシンを用いてADとPDの分類を行うモデルの構築を試みた。対象は診断のため脳SPECT撮像が必要となり、その後AD又はPDと診断された68例 (AD: 24例、PD: 44例) である。それぞれの被験者について123I-IMP投与30分及び3時間後に撮像された2種類の脳SPECT画像を解析データとした。まず画像に対し片側t検定によりp値が0.01以下のボクセルを抽出し、それらを脳葉ごとにグループ化した。次にグループ化されたボクセルに対し変数増加法を実施し、分類に重要な脳部位を探索した。分類にはサポートベクターマシンを用いた。その結果、変数増加法により選択されたモデルの正答率はトレーニングセット98.1%、テストセット78.6 %であった。初期部位にはFrontal lobeが選択され、早期像と後期像の両方を含む合計13部位がモデル構築に用いられた。選択された部位はADまたはPDで血流低下が報告されている部位と概ね一致していた。これらの結果よりADとPDの分類に際して早期像に加えて後期像を用いることにより分類精度が向上する可能性が示唆された。

水素結合にまつわるステレオタイプの思考様式を「神話」として捉え、その弊害を、タンパク質の３D構造形成（フォールディング）とタンパク質／特異的リガンド間の相互作用を例にとって説明した。ほとんどの科学者は「水素結合が水中では殆ど機能しない」ことを忘れている。溶媒の水がタンパク質の水素結合形成に干渉するからである。この「神話」が論理的な薬物設計（SBDD）を妨げる大きな要因となっていることを多くの事例を挙げて解説した。

藤田稔夫氏（ふじた・としお＝京都大名誉教授、医農薬化学）が今年8月22日午前11時47分、病気のため京都市内の病院で死去されました。享年88歳。昨年10月には京都大学で開催された第44回構造活性相関シンポジウムで米寿をお祝いしたところでした。藤田先生はCorwin Hansch教授（米国）と共に定量的構造活性相関の方法を確立され、医薬農薬などの多方面で分子設計に多大な影響を与えてきました。さらに、藤田先生はEMIL (Example-Mediated Innovation for Lead Evolution)の方法を開発して、人工頭脳（AI）に基づく創薬分子デザインの可能性を追求されてこられました。藤田先生の先進的な考えとアプローチは私どもの模範とするところです。この追悼文をもって藤田稔夫先生の偉業をかみしめつつ、ご冥福をお祈り申し上げます。