In der vorhergehenden Mitteilung “Chemische Untersuchungen an hochgereinigter Streptolysinfraktion” haben wir gezeigt, dass das Streptolysin eine Nukleinsäure in Form des Polynukleotid ist. Im Anschluss an diese Arbeit habe ich nun mit dem aus 1 % Nukleinsäure-Bouillonkultur des Streptococcus hämolyticus isolierten, höchstgereinigten Streptolysinpräparat, d. h. der 1. N. K-Streptolysinfraktion mit einer hämolytischen Grenzkonzentration 1 : 200 Millionen, eine Reihe von pharmakologischen Untersuchungen ausgeführt. 1) Auf Paramäcien und Leukocyten wirkt das Streptolysin weder toxisch noch erregend : In der 1 % igen Lösung der 1. N. K-Streptolysinfraktion können Paramäcien lange Zeit hindurch ihre voile Lebensfähigkeit erhalten, ganz so, wie sie in dem Leitwasser ohne Streptolysinzusatz leben. Die mit Hefenukleinsäure angestellten Versuche haben weiter ergeben, dass auch diese Substanz selbst in Konzentrationen 1 : 50-100 ganz indifferent gegenüber Paramäcien ist. 2) Für weisse Mäuse (17 g) beträgt die Dos. let. min. der 1. N. K-Fraktion bei intravenöser Injektion 0, 05 mg und für Kaninchen (2 kg) 5 mg. Bald nach intravenöser Gabe, einer letalen Dosis 1. N. K-Fraktion legt sich das Kaninchen kraftlos auf die Seite, um sich nicht mehr zu erheben, bis es schliesslich unter Auftreten der Erscheinung von Haemoglobinurie durch Atem-und Herzlähmung verendet. Stomachal führt jedoch das Streptolysin nicht zur resorptiven Vergiftung, selbst 40 mg. pro 17 g Mäuse können ganz unwirksam bleiben. (Gewiss hangt dies mit der leichten Zerstörbarkeit des Streptolysin im Verdauungskanal zusammen.) 3) A uch auf Herz und Gefäss hat das Streptolysin kelnen nennenswerten Einfluss : Der schwach verengernde Einfluss der 1. N. K-Fraktion in Konzentrationen 1 : 100-200 hut die Gefässe der hinteren Froschextremitäten und des Kaninchenohres, und die leichte Erregungserscheinung der Herzaktion, die am Straubschen Herzpräparat durch 1. N. K. in Konzentrationen 1 : 100-500 erzeugt wird, können beide nicht als eine dem Streptolysin eigentlich zukommende Wirkung betrachtet werden, denn ein derartiges Wirkungsbild, und zwar in ganz gleicher Art und Stärke, ist auch bei Versuchen mit der durch Hitze ihrer haemolytischen Wirk-samkeit beraubten 1. N. K-Lösung oder Hefenukleinsäure zu beobachten. Eine unmittelbare Herz-und Gefässwirkung lassen sich daher ausschliessen. 4) Bei den Versuchen an den mit etwa halbtödlichen Dosis von 1. N. K. gespritzten Kaninchen konnte ich in keinem Falle eine bemerkenswerte Veränderung der Gerinnbarkeit des Blutes und der Senkungsgeschwindigkeit der roten Blutkörperchen konstatieren 5) Besonders hervorzuheben ist die Tatsache, dass isolierte glattmuskelige Organe wie Darm und Uterus beim Kaninchen durch Streptolysin in Kontraktur versetzt werden : a) Schon bei einem Zusatz von 1. N. K-Fraktion in der Verdunnung 1 : 100 000 zu umspillenden Lösing entsteht eine leichte Tonussteigerung des Darmes (bzr., Uterus). Konzentrationen von 1 : 5 000-10 000 konnen sogar einen maximalen Kontrakturzustand des Darmes bewirken. b) Die vorherige Anwendung von 0, 01 % igem Trypanblau lässt einen Effekt des Streptolysin in keiner Weise mehr zum Vorschein koinmen, während das Atropin hierbei versagt. c) Die Anwendung der durch Hitze ihrer haemolytischen Wirkung beraubten 1. N. K-Losung zeigt keine Wirkung einer Tonussteigerung mehr. d) Hier sei noch bemerkt, dass das Histámin gegenüber dem darmwirksamen Faktor der hochgereinigten Streptolysinpräparat, der 1. N. K-Fraktion, deshalb natürlich nicht in Betracht kommt, weil einerseits das Histamin, im, Wasser gelöst, -im Gegensatz zu Streptolysin-hitzebeständig ist, und anderscits die Wirkung des Histamin durch Trypanblau nicht vorgebeugt wird.

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Es wird gesagt, dass die Auslösung des Peptonschockes eine grosse Beziehung zur Leber hat. Um diese Beziehung zu erklären, injizierte der Verf. den normalen, leberlosen, laparotomierten sowie den die gesamten Baucheingeweide mit der Leber exstirpierten Hunden das Pepton; dabei beobachtete er die allgemeinen Symptome und die Veränderung der Blutdruck-und Atmungskurven, die auf das Russpapier durch Kymographion aufgezeichnet wurden. Die Wirkung wurde mit der des Histamins und Acetylcholins auf die normalen und leberlosen Hunden verglichen. Per Blutdruck steigt im allgemeinen durch Pepton und Histamin bei leberlosen Hunden langsam und bei normalen rasch ab, so scheint es, dass dabei eine gewisse Beziehung zwischen der Leber und dem Blutdruck-abstieg vorhanden ist. Diese Beziehung ist aber nicht immer feststellbar, weil der Blutdruck bei einigen Fallen sowie leberlosen und auch gesamte Bauchorgane mit der Leber exstirpierten Hunden durch Pepton oder Histamin rasch wie bei normalen Hunden absteigt. Der durch Acetylcholin erniedrigte Blutdruck kehrt bei normalen Hunden rasch, bei leberlosen etwas langsam und der durch Histamin erniedrigte bei normalen auch langsam zur Norm zurück, während der durch Histamin erniedrigte Blutdruck bei leberlosen und der durch Pepton erniedrigte sowie bei normalen und auch bei leberlosen sehr langsam zur normalen Höhe zurückkehrt. Die Wiederkehr des Blutdruckes ist also in Fälle von Peptoninjektion sowie bei normalen und auch bei leberlosen Hunden sehr langsam, während sie in Fällen von Histamin oder Acetylcholin langsamer bei leberlosen als bei normalen ist. Die Atemnot infolge der Injektion von Pepton oder Histamin ist bei leberlosen Hunden leichter als bei normalen, und zeigt bei der Injektion von Acetylcholin keinen Unterschied zwischen den, . normalen und leberlosen Hunden. Die Atemnot ist im allgemeinen schwer, wenn der Blutdruckabstieg steil, ist. Diese Regel ist aber nicht immer geltend. Bei leberlosen Hunden ist die Atemnot im allgemeinen leichtgradig, wenn auch der Blutdruckabstieg hochgradig ist. Also scheint es, dass die Ursache fur den Blutdruckabstieg anders als die für die Atemnot ist. [Vgl. Original (japanisch) S. 191.]

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Die experimentellen. Untersuchungen über die Pufferungspotenz der Organe haben bereits Nagakawa an den Kaninchenuteri, Kuriaki an den Untersphenkelund Mesenterialgefässen des Frosches, Y. Lee an den Krötennieren und Naozuka am Krötenmagen ausgeführt. In der vorliegenden Arbeit habe ich mich mit den Studien des Pufferungsvermögens der Krötenleber unter den verschiedenen Bedingungen beschäftigt. Methodisches : Als Versuchstiere sind die japanischen und koreanischen Kröten mit ca. 200-300 g Körpergewicht geopfert worden.Die benutzte Nährlösung ist die Ringersche Lösung ohne NaHCO₃-Zusatz, welche durch die Beimengung der zwecktlienlich zusammengesetzten m/300 Phosphatgemische oder m/400 Glykokoll-Natronlaugegemische, den beliebigen Ph-Wert hat. Zur Bestimmung des Ph-Werts habe ich den Itanoschen elektrischen Quinhydron-Ph-Apparat angpwandt. Zur Messung der Pufferungspotenz der Leber wird die aus der Venenkanüle ausfliessende Flüssigkeit, die im bestimmten Zeitabstand gesammelt wird, zur Verfügung gesteilt. Der Perfusionsdruck beträgt stets ca. 10 cm Wasserdruck. Versuchsergebnisse : 1) Bei der Perfusion der Leber mit den im Bereich von pH.5, 52-8, 03 verschiederitlich gepufferten Nährlösungen yerschieben sich die pH-Werte der ausfliessenden Lösungen jedenfalls nach neutral. Aus dieser Tatsache geht hervor, dass die Leber die Pufferungspotenz hat, welche individuell variert. Die perfundierte Leber erhält im Laufe von 5-6 Stunden dieses Vermögen und daran folgt das allmähliche Abklingen dieser Potenz. 2) Zunächst habe ich die Einflüsse der autonomen Nervengifte auf, dieses Pufferungsvermögen beobachtet. Als Durchströmungsflüssigkeit habe ich sowohl die alkalische als auch die sauere Lösung angewandt, und die Zusätze der angewandten Gifte rufen stets keine Veränderung des pH-Wertes der Nährlösung hervor. Bei der Adrenalinapplikation wird der pH-Wert des Perfusats nach der alkalischen Seite gerichtet und vermindert sich dabei die ausgeflossene Flüssigkeitsmenge. Beim Yohimbin-, Pilocarpin-und Azetylcholinzusatz neigt sich der pH-Wert sauer. Atropin zeigt keine eindeutige Wirktng. 3) Nerverireiz. Bei der Reizung der. N. splanchnicus mij. und minor verschiebt sich der pH-Wert des Perfusats meistens nach der alkalischen Seite, und dieser Erfolg wird durch die Yohimbinperfusion gehemmt. Die Reizung des N. vagus ruft eine Neigung nach der saueren Seite, hervor, und diese Erscheinung verschwindet bei der Atropinisierung. 4) Die Wirkungen auf das mit Ringerlösung perfundierte Zentralnervensystem der lähmende sowje reizende Gifte. Bei der Morphinperfusion des Zentralnervensystems wird der pH-Wert des Perfusats der Leber nach der alkalischen Seite gerichtet. Beim Anwenden des Ureihans sowie des Chloralhydrats verschiebt sich der pH-Wert des Perfusats der Leber nach der alkalischen Seite. Beim Anwenden des Strychnins sowie des Pikrotoxins verschiebt sich der pH-Wert des Perfusats der Leber nach der sauren Seite. 5) Bei den. Abtragungen der verschiedenen Hirnteile (Vorder-, Zwischen-, Mittelhirn und Medulla oblongata) verschiebt sich der pH-Wert des Leberperfusats nach der alkalischen Seite. Bei der Abtragung des Ruckenmarks wird der pH-wert des Leberperfusats nach der sauren Seite gerichtet. 6) Beimschneiden der beiden Vagosympathicusstämme verschiebt sich der pH-Wert des Leberperfusats nach der alkalischen Seite. Beim Schneiden der beiden Nn. splanchnici kommt der pH-Wert des Leberperfusats nach der sauren Seite vor. Beim Schneiden der beiden Vagosympathicusstamme sowie der Nn. splanchinici zeigt der Leber solcher Kröte keine nennenswerte Veränderung der Pufferungspotenz-7) Durch die Vorbehandlung mit Tusche wird die beibehaltene Dauer der Pufferungspotenz. deutlich verkürit.

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Die Aufrechterhaltung der Wasserstoffionenkonzentration ist nicht allein den Puffern des Blutes anvertraut, sondern auch die Gewebe sind an dieser Aufgabe beteiligt. Über die Pufferungspotenz der Organe haben in unserem Institut Nagakawa am Kaninchenuterus, Kuriaki an den Unterschenkel-und Mesenterialgefässen des Frosches, Y. Lee an den Krötennieren, Naozuka am Krötenmagen und Fukase an der Krötenleber experimentelle Untersuchungen ausgefuhrt, Bei diesen Versuchen wurde festgestellt, dass die Pufferungspotenz der Organe unter dem Einfluss des vegetativen Nervensystems und der inneren Sekretioh steht, und dass an der Pufferungspotenz der Niere nur die Glorneruli beteiligt sind und die Harnkanälchen keinen bemerkbaren Einfluss auf diese Funktion zeigen. Um zur weiteren Kenntnis der Pufferungspotenz beizutragen, habe ich die folgen Untersuchungen ausgeführt, bei denen die Pufferungspotenz der Harnkanälchen und der Einfluss, des Zentralnervensystems auf die Pufferungspotenz der Niere studiert wurden. Versuchsmethode : Als Versuchstiere wurden Kröten von 200-300 gr Körpergewicht verwendet und als Nierenpräfparat wurde das Nerven-Gefass-Nierenpräparat nach Rin hergesteilt. Zur Durchströmung des Zentralnervensystems bediente ich mich der Mizoguchi-Kitagawaschen Methode, bei welcher das Zentralnervensystem und die Niere unter Erhaltung des nervosen Zusammenhangs, aber ohne zirkulatorische, Verbindung perfundiert werden. Bei diesem Präparat können Korneal-und Nasenreflex über 3 Stunden erhalten bleiben. Als Nährlösung für das Zentralnervensystem gebrauchte ich Ringersche Lösung, und die Niere wurde mit NaHCO₃-freier Barkanscher Lösung mit Beimengung von m/300 eines zweckdienlich zusammengesetzten Phosphatgemisches oder von m/400 eines Glykokoli-Natronlaugegemisches durchstromt. Der pH-Wert der ein-und ausfliessenden Fiüssigkeit wurde elektrometrisch mit dem Potentiometer von Northrup gemessen. Versuchsergebnisse : Versuche an den Harnkanälchen : Bei der Perfusion der Harnkanälchen mit einer im Bereich von pH 6, 70-7, 00 gepufferten Nährlösung bemerkt man in der ausfliessenden Flüssigkeit keine Verschiebung des pH-Wertes. Dies weist darauf hin, dass die Harnkanälchen auf die gepufferte Nährlösung von diesem pH keine Pufferung zeigen. Bei Perfusion der Harnkanälchen mit mehr alkalischen oder sauren Lösungen dagegen verschiebt sich der pH-Wert der ausfliessenden Flüssigkeit in jedem Falle nach dem neutralen Wert; die Harnkanälchen wirken also auf vom Neutralwert stark abweichende Lösungen puffernd. Ferner habe ich die Einflüsse der autonomen Nervengifte auf diese Funktion beobachtet. Bei Adrenalinperfusion oder Sympathikusreizungstieigt der pH-Wert der ausfliessenden Lösung, und, diese Wirkung verschwindet nach der Beliandlung mit Ergotamin oder mit Yohimbin. Bei Perfusion mit Acetyicholin oder Pilocarpin erniedrigt sich meistens der pH-Wert des Perfusates, aber diese Wirkung wird durch Atropinvorbehandlung aufgehoben. Aus diesen Resultaten kann man schliessen, dass die Pufferungspotenz der Harnkanalchen der Kröte unter dem Einfluss der autonomen Nerven steht, und dass zwischen dem Sympathikus und Parasympathikus ein Antagonismus besteht. An den Harnkanälchen der Kröte, welche mit Sublimat oder Nierenemulsion vorbehandelt worden sind, ist die Pufferungspotenz abgeschwächt, und zwar ist die Dauer der Pufferung verküitt. Beziehungen der Pufferungspotenz der Niere zum Zentralnervensystem : Zuerst wurden serienweise elektrische Reizungen sowie sukzessive Abtragungen des Zentralnervensystems ausgeführt.

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Die Abschnurung mit dem Esmarchschen Schlauch ist bekanntlich einezweckmässige Blutstillungsmethode, die praktisch von vielen Chirurgen angewandt wird. Die, lokalen Symptome bei der Kompression sind bereits eingehend beobachtet worden, dagegen sind die Angaben über die allgemeinen Symptome wahrend und nach der Abschnurung, die etwa Schockerscheinung entsprechen, noch recht lückenhaft. Aus diesem Grunde habe ich Studien in dieser Richtung angestellt. (I) Die Einflusse der Abschnürung auf Blutdruck, Blutzuckergehalt, Blutgerinnungszeit und Blutbild des Kaninchens. Methodisches : In der vorlie genden Arbeit habe ich männliche Kaninchen von ca. 2 kg Körpergewicht als yersuchstiere gebraucht, und zum Abschnuren der Beine wurde ein Gummirohr (Handelsnummer 6-8) als Esmarchsche Binde angewandt. Die Abschnurung wurde 3 Stunden lang unilateral bezw., bilateral derart ausgeführt, dass man. den Femoralpuls gerade nicht mehr fühlen konnte. Der Blutdruck wurde konservativ nach der Methode von Fukuda-Kawaguti am Kaninchenohr gemessen. Zur Bestimmung des Blutzuckergehaltes benutzte ich die Hagedorn-Jensensche Methode. Die Gerinnungszeit des Blutes wurde nach Sato in einem Wasserbehälter (bei ca. 25°C) gemessen. Die Untersuchung des Blutbildes wurde nach der allgemeinen üblichen Methode vorgenornmen. Versuchsergebnisse : 1) Während, beim Abschnüren keine bemerkbare Schwankung des Blutdrucks auftritt, kommt im Anschluss an die Lösung eine auffallende Blutdrucksenkung (20-30 mm Hg) zum Vorschein. 6 Stunden nach der Lösung beginnt der Blutdruck allmählich wieder anzusteigen, um schliesslich zur Norm zurtuckzukehren. 2) Der Blutzucker zeigt während der Abschnürung nur eine schwache Vermehrung, in den ersten 3 Stunden nach der Losung dagegen tritt eine bedeutende Hyperglykämie em. 3) Die Gerinnungszeit des Blutes zeigt scion während der Abschnürung eine allmähliche Verkürzung, und diese Erscheinung kann nach der Lösung noch deutlicher beobachtet werden. 4) Nach der Lösung ist auch eine Vermehrung der Erythro-und. Leukozyten zu beobachten, und es tritt damit auch eine Zunahme des Hb-Gehaltes ein. (II) Ueber die pharmakologischen Eigenschaften des Perfusates, welches das mit dem Esmarchschen Schlauch abgeschnürte Bein durchstromt. In der Erwartung, dass in dem abgeschnürten Bein eine bestimmte Substanz erzeugt wird, wurden an Kröten entsprechende Perfusionsversuche angestellt. Dabei konnte im Perfusat des abgeschnürten Hinterbeins der Kröte eine pharmakoaktive Substanz gefunden werden. Methodisches : Nach 24-48 stündiger Abschnürung beider Beine wurde nach der Laewen-Trendelenburgschen Methode mit Ringerscher bezw., Lockescher Lösung perfundiert. Nach 1-2 Stunden, wenn das ausströmende Perfusat eiweissfrei geworden war, wurde es zu den Versuchen verwendet. Versuchsergebnisse : 1) Das Perfusat zeigt keine Sulfosalizylsaurereaktion, aber es reagiert mit orangeroter, Färbung auf die Paulysche Reaktion. Durch die Perfusion verändert sich pH Wert der Flüssigkeit nicht. 2) Das Perfusat wirkt fördernd auf das isolierte Krötenherz, aber diese fördernde Wirkung nimmtmit der Zeit ab. 3) Es wirkt auf die Ohrgefässe des Kaninchens, sowie die Lungengefässe und Hinterbeingefässe der Kröte kontrahierend, auf die Mesenterialgefässe und Nierengefässe der Kröte dagegen dilatierend. 4) Auf den Blutdruck des Kaninchens übt es meistens eine leichte senkende Wirkung aus. 5) Auf die Nierenfunktion der Kröte wirkt es immer fördernd. 6) Der Tonus im Darm und Uterus des Kaninchens, sowie in der Krötenblase werden durch das Perfusat gesteigert. 7) Die wirksame Substanz im Perfusat ist thermostabil und leicht dialysabel, wird aber durch Tierkohle adsorbiert.

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In unserem Institut wurde von mehreren Forschern die Wirkungen verschiedener. Mittel auf das Herz des Hühnerembryos beobachtet, wobei sich ergab, dass in verschiedenen Embryonalzeiten spezifische Wirkungsbilder auftreten. Im Zusammenhang damit studierte ich die Wirkung des Bariumchlorids auf das Herz des Hünerembryos und ausserdem die Beziehungen zwischen Bariumchlorid und Kalziurn-sowie Kaliumchiorid.
Bei den Versuchen, bei weichen die Tyrodesche Lösung als Nährflüssigkeit benutzt, wandte ich die Outische, von Umetu verbesserte Perfusionsmethoden. Dabei lässt sich sehr genau die Wirkung der verschiedenen Mittel in beliebigen Konzentrationen beobachten. Als Merkmal der Bariumchloridwirkung wurden die VerAnderungen der Schlagzahl und des Rhythmus in der üblichen Weise mikroskopisch (30-80 fache) beobachtet. Die Perfusion mit Bariumchlorid wurde in alien Fällen 30 Minuten lang durchgeführt.
Bei der Betrachtung der Ergebnisse lassen sich die folgenden Schlüsse ziehen : 1) Bei stärkeren Konzentrationen (1 : 5 000-1 : 20 000) wird die Herzaktion gehemmt. 2) Bei schwächeren Konzentrationen (1 : 50 000-1 : 200 000) dagegen wird die Herzaktion gesteigert, und bei noch grösserer Verdünnung (1 : 500 000) sieht man überhaupt keine Wirkung. 3) Auf das frühembryonale Herz, in welchem sich noch keine Nervenelemente nachweisen lassen, wirkt Bariumchlorid starker als auf das spätembryonale Herz. 4), Veränderungen der Menge des Kaizium-und Kaliumchlorids in der Tyrodeschen Lösung (4 fache bezw. halbe Menge) lassen auf die Wirkung des Bariumchlorids in stärkeren Konzentrationen keinen Einfluss erkennen; bei schwächeren Konzentrationen dagegen ist ein Einfluss zu beobachten, und zwar ist bei der 4 fache Kalziumchlorid-Menge eine weitere Verstärkung der gesteigerten Herztätigkeit, bei der 4 fachen Kaliumchlorid-Menge dagegen eine Abschwächung der Herztätigkeit festzustellen, während sich bei der halben Menge jeweils keine nennenswerten Wirkungen zeigen.

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