Um die obengenannte Frage zu beantworten, hat Verfasser eine Reihe von Untersuchungen über die Empfindlichkeit der glattmuskeligen Organe des Kaninchens gegen Histamin, Bariumchlorid, Acetylcholin, Pilocarpin bzw. Eserin und weiter über die Interferenz von Atropin in die Histaminwirkung angestellt. Resultate : 1) Im Vergleich zu Histamin wirkt Bariumchlorid auf die glattmuskeligen Organe viel schwächer. Und zwar entwickelt sich die Wirkung des ersteren Mittels sowohl bei den verschiedenen Organen als auch bei den verschiedenen Teilen des einzelnen Organs fast in dieselben Weise, während die Empfindlichkeit gegen das letzte Mittel je nach dem Organ und je nach dem Teile des einzelnen Organs sehr verschieden ist. 2) Ebenso wie beim Histamin ist die Empfindlichkeit der glattmuskeligen Organe gegen parasympaticuserregende Mittel, wie A cetylcholin, Pilocarpin und Eserin je nach dem Organ und je nach dem Organteile verschieden. Diese elektive Erscheinung bei den obengenannten Parasympatiscusgiften verhält sich etwas anderes als beim Histamin. Wenn z. B. je eins von den 3 genannten Parasympatiscusgiften auf einen bestimmten Organteil stärker als auf die anderen Bezirke des Organs wirkt, so reagieit dieser betreffende Organteil gegen die weiteren 2 Mittel stets empfindlicher als die anderen Teile, während Histamin diesen Organteil nicht immer stark affiziert, sondern eine eigene Elektivität seiner Wirkung zeigt. 3) Atropin übt einen antagonistischen Einfluss auf die Wirkung des Histamins auf den Glattmuskel aus. Die Empfindlichkeit des Organs gegen dieses letzte Mittel wird um so schwächer, je grosser die zusammenwirkende Atropindosis ist. Diese antagonistische Wirkung des Atropins erweist sich bei den Organabschnitten, welche gegen Histamin empfindlich reagieren, viel deutlicher als bei den gegen das letztere unempfindlichen Teilen. Aus obigen Resultaten geht hervor, dass Histamin die parasympatische Nervenendigung angreift, obwohl der Angriffspunkt dabei nicht ganz mit der oben genannten Parasympasicusgifte identisch ist. [Vgl. Original (japanisch) S. 1.]

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Zuerst hat Verfasser an Kaninchen, die 24 Stunden lang gehungert hatten und mit Urethan narkotisiert waren, die Geschwindigkeit des Flusses sowie den Eiweissgehalt des Serums der Thoracicuslymphe festgestellt. Dann wurde urn den Wirkungsrnechanismus des Mittels klar zu machen, die Wirkung des Histamins auf die Thoracicuslymphe untersucht, mit besonderer Berticksichtigung der Wirkung auf den Arterien-, Venen-, bez. Pfortaderdruck sowie des Einflusses auf das Leber-, und Darmvolumen. Die Lymphe wurde in eine Kanule, welche Verfasser nach eigener Methode in den Ductus thoracicus einführte, eine bestimmte Zeit hindurch aufgenommen. Resultate : 1) Nach der Verfassers Erfahrung an 102 gesunden Kaninchen schwankte die Menge der ausgeflossenen Lymphe je nach dem Kaninchen zwischen 0, 15 und 2, 0 ccm pro 10 Minuten und der Eiweissgehalt des Lymphserums zwischen 2, 0 und 5, 1% Bei dem einzelnen Tiere waren jedoch die Beiden, wahrend einer so langen Versuchszeit wie 150 Minuten, keinen grossen zeitlichen Schwankung unterworfen. 2) Nach intravenöser Injektion des Histamins wurde keine Beschleunigung des Lymphflusses beobachtet. Nur fand man öfters eine kleine Zunahme nach vorübergehender Abnahme. Der Eiweissgehalt des Lymphserums zeigte nach Histamindosierung meistens eine Verminderung. Dieselben Wirkungen traten bei Einspritzung des Mittels sowohl in die Ohrvene als auch in die Pfortader auf. Auch beim Tiere, dem die peripfortalen Lymphgefasse ganzlich untergebunden wurden, entwickelten sich die Wirkungen ganz in derselben Weise wie beim normalen Tiere. 3) In den meisten Fällen rief Histamin eine Erhöhung des Arteriendruckes hervor, wahrend bei nur wenigen Fällen, insbesondere nach Verwendung einer kleinen Dose des Mittels und seltener auch einer grossen Dosis eine Senkung des Druckes bemerkt wurde. Der Druck der Juglarvene zeigte im allgemeinen eine Steigerung nach Injektion einer mässigen Histamindose, während der Pfortaderdruck dabei stets zur Senkung geführt wurde. 4) Das Volumen sowohl der Leber als auch des Darmes nimmt nach der Histamininjektion meistens ab. In wenigen Fällen beobachtete man nach der Zusammenziehung eine. der Phase der Arteriendrucksteigerung entsprechende Anschwellung des Darmes. 5) Aus den Resultaten des Verfassers geht somit hervor, dass die Arteriendrucksteigerung unter Histaminwirkung durch die Kontraktion der peripheren Gefässe und die Senkung hauptsächlich die Verengerung der Lungengefasse sowie durch die Erweiterung der Gefasse des peripheren Körperteiles ausserhalb des Baucheingeweidegebietes, bei welchem, am kaninchen keine Hyperämie konstatiert wurde, während man beim Hunde, wie schon bekannt, stets eine Stauung feststellt, herbeigeführt wurde. Aus dem obigen ist gut erkenntlich, dass Histamin beim Kaninchen keine Vermehrung des Thoracicuslymphflusses sowie des Eiweissgehaltes desselben hervorruft, ausser einer gelegentlich bemerkten kleinen Zunahme, welche durch die Beschleunigung der Lymphbildung aus den peripheren Gefässen, öfters auch aus dem Darmgebiet verursacht sein mag, während beim Hunde dagegen dieses Mittel stets eine deutliche lymphagoge Wirkung zu haben pflegt. [Vgl. Original. (japanisch) S. 10.]

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Es gibt bereits viele Untersuchungen über die pharmakologischen Wirkungen der Manganverbindungen. Aber seine genaueren Wirkungen, bes. sein Angriffspunkt an verschiedenen Organen sind noch nicht gründlich aufgeklärt worden. Ferner, die pharmakologischen Untersuchungen über die subakute bezw. chronische Manganvergiftung sind bisher noch nicht angestelit worden. Um die pharmakologischen Kenntnisse der Manganverbindungen zu erweitern, habe ich also die vorliegende Arbeit vorgenommen. Meine Untersuchungen werden in folgenden zwei Abschnitte eingeteilt. 1) Die Untersuchungen über die pharmakologischen Wirkungen der Manganverbindungen. II) Die pharmakologischen Untersuchungen bei den isolierten Organen von den durch die wiederholten Manganverabreichungen vergifteten Tieren. Bei meinen Untersuchungen sind Frösche, Kröten, Mäuse sowie Kaninchen als Versuchstiere geopfert worden. Die Manganverbindungen, die dabei zur Anwendung kamen, waren zweiwertiges Chlorid und Sulfat. I) Die Untersuchungen über die pharmakologischen Wirkungen. Die Ergebnisse werden folgendermassen zusammengefasst. 1) Durch die subkutane Injektion von Sulfat sowie Chlorid des Mangans (2-30 mg pro 100 g Körpergewicht der Kröte und 0, 5-10 mg pro 10 g Körpergewicht des Frosches) kiinnen die akuten Vergiftungserscheinungen hervorgerufen werden. Die Vergiftungsbilder werden wie folgt geschildert : a) Die Tonusherabsetzung der Skelettmuskeln. b) Die Gang-oder Sprungstörung. c) Die Aufhebung der willkürlichen Bewegungen. d) Die Abschwächung der Herztätigkeit, unter Umstanden der diastolische Stillstand des Herzens. e) Die Verlangsamung oder Aufhebung der Atembewegung. f) Die Herabsetzung der Anspruchsfähigkeiten auf mechanische, thermische oder chemische Reizungen. 2) Bei der subcutanen Injektion von Sulfat sowie Chlorid des Mangans (3-5 mg pro 10 g Körpergewicht) werden die Anfhebung der willkürlichen Bewegungen, die Herabsetzung der Reflexerregbarkeit, die Störung der Atembewegung der Mause beobachtet. Und die Tiere sterben im Laufe von 12 bis. 24 Stunden unter den allgemeinen Lähmungen. Bei grossen Dosen (10-20 mg pro 10 g Körpergewicht) kommt es zu heftigen Krampfen innerhalb 1-3 Stunden gehen die Mause zugrunde. 3) Bei der intravenösen Injektion von 5-20 mg pro kg Korpergewicht der Kaninchen werden die anfängliche Atembeschleunigung und darauf folgcnde Hemmung der Atembewegungen beobachtet. Werden Sulfat sowie Chlorid des Mangans von 5-20 mg pro kg Körpergewicht des Kaninchens intravenös injiziert, so kommt stets die Senkung des Blutdruckes, welcher blutig investigiert wird, vor. 4) Auf das nach III Methode von Shioya gespeiste Krötenherz sowie Froschherz wirken Chlorid sowie Sulfat (1 : 2000000-1 : 50000) stets hemmend und dabei schlägt das Herz oft unregelmässig. Die Unregelmässigkeit der Herzbewegungen beruht auf eine Hemmung der Reizbildung und eine Reizleitungsstörung. In den grossen Dosen (1 : 20000-1 : 200) kommt das Herz zum diastolischen Stillstand. Ferner, das durch Durchströmen des Mangans von 1 : 1 000-1 : 200 zum Stillstande gebrachte Herz stellt seine Bewegung weder durch die mechanische Reizung noch durch die Applikation des Chlorbaryums wieder her. Diese Tatsache scheint auf die Abhangigkeit des Herzmuskets hinzuweisen. Ferner, urn die Manganwirkungen auf den Herzmuskel genauer zu erforschen, untersuchte ich am Streifenpräparat des Herzmuskels die Veränderung der Kontraktirilität. Beim Wirken des Mangans im Konzentrationsbereich von 1 : 50000-1 : 500 tritt die Abnahme der Kontraktionshöhe vor. Daraus ergibt sich also, dass diese Mangansalze in Konzentration von 1 : 50000-1 : 500 den Herzmuskel angreifen. Urn ferner das Verhaiten sowohl des Vagus als auch des Sympathicus noch zu erforschen, führteich die weiteren Untersuchungen durch.

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A new method of perfusion for simultaneous registration of the electro and mechanograms (EG and MG) of the auricular and ventricular activities of an isolated heart of toad has been devised by the author. The most important feature of this method of perfusing the heart suspended in fluid is the combination of two vessels, the one, the vessel for fixing the heart, and the other, the vessel for supplying the perfusion fluids. This combination has proved to be satisfactory for taking more than several hours' records of the auricular and ventricular activities. The septum in the vessel for heart is available to hold the heart in fluid by the auriculo-ventricular region, and, at the same time, to prevent the fluids in both sections for short-circuiting electrically. For MG, the two levers are connected to the auricle and the ventricle respectively. EG is obtained by a pair of non-polarisable electrodes immersed in the fluid in each section. The septum is essential for registering separately the auricular and ventricular activities on the mechanical record as well as the electrical.
Many trials showed that the Mariotte bottle connected directly to the heart for perfusion was not suitable for switching the one fluid to the other without disturbances. The author tried to diminish such undesirable influences by leaving the fluids' surface open to atmosphere, and constructed the vessel for perfusion in two sections, symmetrical in all details and partitioned by a septum having a special cock built in ; the volume of perfusion could be regulated by the difference in height between the two vessels ; the volume of outflow from aorta was also measurable. The graphic records and the volume of perfusion show that there was no noticeable effect of the exchange of perfusion fluids. From this fact, the experimental results such as (1) the distance between and the height and width of the auricular and ventricular waves in MG, (2) P-P, PQ, QRS, QT in EG, and (3) the minute volume of perfusion are all available as the criteria for ascertaining the nature of influences upon the heart.
The graphic records and the minute volume of outflow observed for several hours or even longer by this method can be divided into three periods. In the initial and the last periods, the above mentioned criteria are easily variable even within 10 minutes, while in the middle period, these are more stable and remain almost constant. This period of stationary state usually begins 100 to 130 minutes after the commencement of perfusion, and lasts for 120 to 240 minutes or even longer. As the initial symptoms of the last period, a deviation of EG from the standard state and a decrease in the minute volume of perfusion are more frequently encountered-than changes in MG. The middle period prior to the appearance of such failing signs can be regarded as a state of equilibrium.
The author describes typical changes of the graphic records which occurred when the fluid in the vessel for heart was stirred up, the surface of the heart was touched by the tip of a needle, and the heart was injured by a pair of scissors. He then presents several types of graphic records which were encountered frequently in the course of perfusion, and some examples indicating the superiority of electrography over the mechanography in several respects as a method of recording the activities of an isolated heart.
Using quinidine in various concentrations, he observed its action upon a heart in the middle period of perfusion, and found that even after several repetitions of this kind of test on the same heart, the state of equilibrium with perfect reversibility was well maintained during this period. [Cf. original (japanese) p. 91.]

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Es wurde deutlich beobachtet, dass die Mäuse nach der intravenösen Morphingabe teils sobald durch Atemlähmung teils nach etwa einer Stunde meist unter wiederholenden starken Krampfanfällen, ähnlich wie nach der Strychningabe zugrunde gehen. Man kann annehmen, dass es zwei ursächliche Mechanismen des Todes gibt, denn die zeitlichen Verläufe bis zum Tode nach der Injektion des Giftes so in zwei Ordnungen eingeteilt sind. Wenn die späteren, tödlichen Symptome auf die erregende Wirkung zuriickzufiihren sind, lässt es sich vermuten, dass das Morphin zum Teil im Körper zu anderen chemischen, krampfmachenden Substanzen umwandelt, wie von K. Tamura an Fröschen nachgewiesen. Ich erforschte welter die tödliche Vergiftung an Mausen, welche vorher täglich 1 mg des Morphins pro 10 g Körpergewicht 2 bis 4 Wochen lang subkutan gegeben worden war. Die Mäuse gingen nicht mehr unter Krampfanfällen und fast immer gleich nach der Injektion unter Atemlähmung zugrunde. Diese letale Dose für die vorbehandelten Mäusen zeigt keinen Unterschied mit der Dose der Atemlähmung bei der nicht Behandelten. Ich untersuchte noch die letale Dosis des Morphins auf dem subkutanen und intraperitonealen Wege und konstatierten, dass die oftmals vviederholte, subkutane Morphininfektion fast nicht die Toleranzsteigerung beibringt; das Erregungssymptom wurde dabei allmählich undeutlicher und die Lähmungserscheinung kam nach und nach zum Vorschein. Die Ursache des Todes nach den subkutanen oder intraperifonealen Morphingaben ist wohl in der Atemlähmung zu suchen, denn die Zahl dises Todesmodus wurde nicht durch die vorherige Wiederholung der Arzneigabe nicht vermindert, wie bei der intravenösen Morphingabe. In dem Nervengewebe, welche das Morphin anfangs in sich fixiert hat, mag die chemische Umvvandlung zum krampflOsenden Stoffe vor sich gehen, weil die zwei Typen der Todesform gehen bei der intravenösen Injektion parallel (Abb. 1), obwohl die bei der subkutanen oder auch intraperitonealen sich mit obigen nicht so verhält.[Vgl. Original (japanisch) S. 130.]

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In der vorigen Mitteilung wurde die quantitativ graphische Registrierung der A tmungsgrösse mit dem Wright'schenApparat publiciert. Mit dieser neuen Vorrichtung wurde hier die Einwirkung auf die Atmung durch die Verabreichung von Coramin, Cardiazol, Lobelin, Vitacampher, Coffein, Strychnin vergleichend beobachtet. Betreffs der Atemerregung durch die intravenösen Applikation, wurde eingehende Vergleichsstudien, namentlich über die Tiefe der Atmung, Atemzahl, Atemvolumen sowie antagonistische Wirkung auf die Atemlähmung des Morphins unternommen. Die erregende Wirkung jeder Arzneimittel ist verschiedenartig. Bei der Atemerregung stimmt die maximale Vermehrung der Atemzahl mit der maximalen Vermehrung von Atemvolumen nicht immer überein. Bei Lobelin ist die Atembeschleunigung auffallend, bei Coffein die Zunahme der Atemtiefe betriichtlich. Coramin und Cardiazol verursachen die Zunahme der Atemtiefe und der Atemzahl und dadurch nimmt das Atemvolumen deutlich. Bei Cardiazol tritt die Beeinflussung unmittelbar nach der intravenösen Injektion deutlich auf, indem es zur Beschleunigung des Atems kommt seine Wirkung verschwindet aber schneller. Coramin wirkt dagegen etwas langsamer, auch ist die Dauer seiner Wirkung etwas länger. Die antagonistische Wirkung gegen Morphin ist bei Corarnin und Cardiazol deutlich nachweisbar, während Coffein und Strychnin diese Wirkung nur im geringem Grade erkennen lassen. Grosse Menge von Cardiazol, Coramin, Lobelin, Strychnin, Neospiran, Chinolinsäurediäthylamid und Furyläcrylsäurediäthylamid hat den Abfall des Niveaus des Hebels zur Folge, indem sich die Atembewegung im enorm erweiterten Zustand. des Thorax zeigt. Die minimale wirksame Dosis für Kaninchen, intravenös verabfolgt, ist bei Strychnin. nit. 0, 02 mg pro kg, bei Lobelin 0, 2 mg pro kg, bei Vitacampher 1, 5 mg pro kg, bei Cardiazol 2-2, 4 mg pro kg, bei Coramin 5 10 mg pro kg, bei Coffein 20 mg pro kg.[Vgl. Original (japanisch) S. 142.]

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