Various hypotheses and considerations are devised by many investigaters for clearing the mode of action of sulfanilamide. One theory was advanced by J. S. Lockwood and Mc Intosh, which causes all suspectible bacteria bacteriostasis through the inactivation of bacteria proteolytic ferments. But, moreover L. Shinn, R. Main and R. Mellon reported that the agent is oxidized to hydroxylamino derivatives and its anticatalase activity leads to the death of invassive microorganisms by the accumulation of hydrogen peroxde. Also, Barron and Jacobs, Chu and Hasting endeavoured to explain the activity of the drug from the influences exercised on bacteria respiratory processes. I worked to confirm whether these hypotheses and considerations are suitable for the illustration of the mode of action of sulfanilamide. The results are summarized as fallow's studies concerning the motility and proteolytic enzyme of leucozyten were attempted, and both are supposed to be connected with phagocytic activity of leucozyten. 1) The activity of proteolytic enzyme and catalase derived from staphylococci aureus was not suppressed but accelerated at the concentration of drug, inhibiting the growth and multiplication of staphylococci aureus in vitro. These are contrary to the foregoing proteolytic and catalase theory. 2) The oxygen consumption of staphylococci aureus and bazillus coli was increased at the concentration of 0, 014 %, and slightly reduced at 0, 14 %, remarkably at 0, 84 %. 3) The drug accelerated the motility of white blood cells in 0, 02 %-0, 04 % concentrations, also the activity of proteolytic enzyme of leucozyten in 0, 02 %-0, 16 % concentrations (concentrations over 0, 16% could not studied due to the precipitation of drug). From this, one can conclude that the phagocytic activity of white blood cells is accelerated, but to explain this from the standpoint ofcellular and bacterial response, furcher studies are necessary.

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In meiner I. Mitteilung habe ich festgestellt, dass die Glukoseresorptionsfähigkeit des diphtherietoxin-geschädigten Dünndarms im Verhältnis zu derjenigen des gesunden Kaninchendänndarms mehr oder weniger abgeschwäacht wird und ihr Abschwäachungsgrad vom Vergiftungsgrad abhängig ist. Nun babe ich weiter untersucht, wie die Nerven- und Muskelgifte auf diese Fähigkeit einwirken. Die Kaninchen von etwa 2 kg wurden erstens nach der in der I. Mitteilung geschilderten Methode mit Diphtherietoxin vergiftet. Die so vergifteten Kaninchen wurden in 2 Gruppen eingeteilt ; zu der einen Gruppe gehären die leicht vergifteten Kaninchen, die urn 24 Stunden nach der Toxininjektion liegen und zu der anderen die schwer vergifteten Kaninchen, die sich im Vergiftungsstadium von mehr als 4 Stunden nach der Toxininjektion befinden und niedrigere Körpertemperatur als 37, 5°C (Mastdarm gernessen) zeigen. Das Verfahren der vorliegenden Arbeit war ganz dasselbe, das schon in meiner vorangegangenen Mitteilung geschildert worden ist. Die verschiedenen Pharmaka wurden dem Dänndarm von der serösen Fläche aus appliziert. Die Versuchsergebnisse werden wie folgt kurz zusammengefasst : 1. Pilocarpin wirkt bei hOherer Konzentration hemmend auf die Traubenzuckerresorption der Därme von beiden Gruppen, bei niedrigerer Konzentration fördernd. Aber die Einwirkung der gleichen Konzentration des Pilocarpins auf die Glukoseresorption der beiden Därme war dabei merklich verschieden ; die Emptindlichkeit des schwer vergifteten Dünndarms auf Pilocarpin ist deutlich schwächer als die des leicht vergifteten. 2. Adrenalin in höherer Konzentration wirkt auf die Zuckerresorption der beiden Dünndärme deutlich hemmend, auch in niedrigerer ziemlich deutlich bei leicht vergiftetem Dünndarm, nicht so deutlich bei schwer vergiftetem Dtinndarm, wo das verdünnte Adrenalin nach der Applikation vorübergehend fördernd einwirkt daher lässt sich die EmpSndlichkeit des Darmes auf Adrenalin zwischen beiden Gruppen merklich unterscheiden, und zwar wird sie bei schwer vergiftetem Diinndarm bedeutend abgeschwächt. 3. Bariumchlorid in hötherer Konzentration wirkt auf die Traubenzuckerresorption der beiden Dünndärme fast immer hemmend. Auch in niedrigerer Konzentration wirkt es im allgemeinen hemmend, während es verhältnismässig selten bei leicht vergiftetem Dünndarm und häufig bei schwervergiftetem fördernd Nv i rkt Jedenfalls ist die Empindlichkeit des schwer vergifteten Dünndarms gegen Bariumchlorid etwas niedriger als die des leicht vergifteten. 4. Aus den oben genannten Tatsachen kann man sagen, dass der geeignete Parasympathicusreiz die Traubenzuckerresorption im allgemeinen fördert, während der Sympathicusreiz sowie anch der Muskelreiz auf sie fast immer hemmend einwirkt. 5. Die Einwirkungen der oben erwähnten Mittel auf die Dünndarmresorption scheinen in enger Beziehung mit ihrer Wirkung auf den Tonus, die Bewegung und die Blutzirkulation des Darms zu stehen, weil das Ab- bzw. Zunehmen der Darmresorption fast immer mit dem Ausmass der Bewegung (besonders der Pendelbewegung) uud der Blutzirkulation des Darms parallel geht. 6. An der Einwirkung der Pharmaka auf den Perfusionszustand der Darmgefässe nehmen nicht nur die Darmgefässe selbst, sondern auch die Darmmuskulatur indirekterweise teil. 7.. Die Empfindlichkeit des diphtherietoxin-geschädigten Kaninchendünndarms auf die genannten Pharmaka zeigt eine deutliche Eferabsetzung für Nervengifte sowie auch für Muskelgifte ; daraus kann man ohne weiteres schliessen, dass das Nervensystem des Dünndarms bei dem diphtherietoxin-geschädigten Kaninchen schon frühzeitig stark angegriffen und dann später auch sein Muskel selbst mehr oder weniger stark geschädigt wird.

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I. Chemischer Teil : Das Camphenilon wird in Eisessig gelöst anddieser dann unter Zusatz von Essigsäureanhydrid einer energischen Oxydation mit Chromsäure unterworfen. Aus dem Reaktionsgemisch konnte ich neben dem schon im Jahre 1932 von Bredt gewonnenen p-Oxo-Camphenilon noch eines neues, als 6-Oxo-Camphenilon anzusehendes Di-Oxo-Camphenilan erhalten. Chemisches über das neu erhaltene 6-0xo-Camphenilon Zusammensetzung : C₉H₁₂O₂; Physikalische Eigenschaften : Farblose, kleine Tafeln von Kp_9mm = 117-118°C, Fp=69-70°C und [α] ¹²_D=+5, 51°; Chemische Eigenschaften : 6-Oxo-Camphenilon reduziert weder die Fehlingsche Losung noch kommt es mit NaHSO₃ in Verbindung. Mit Semicarbazidhydrochlorid bildet es Semicarbazon (C₁₀H₁₅O₂N₃ : Zp=241°C). Unter Einwirkung verdünnter Alkalien geht es leicht in eine einbasische Säre über. Die chemische Eigenschaften dieser Säure sind folgende : Zusammensetzung : C₉H₁₄O₃; Farblose, Nadeln von Fp=72-73°C, [α] ¹²_D =+28.56°;Semicarbazon (C₁₀H₁₇O₃N₃) : Zp 213°C; Durch Erhitzen wird das Ausgangssubstanz, 6-Oxo-Camphenilon, regeneriert. II. Ueber die Herzwirkung : a) In den Versuchen an dem mit normaler Ringerlösung ernährten, isolierten Froschherzen nach Straub war eine Andeutung der anregenden Wirkung weder durch 6-Oxo-Camphenilon noch durch 5-Oxo-Camphenilon zu beobachten. Bei den an Froschherzen in situ nach Engelmann durchgeprüiften Versuchsreihen konnte ich dagegen nach einer Gabe von 6-Oxo- bzw. 5-Oxo-Camphenilon eine Steigerung der Herztatigkeit, wenn auch nur eine schwache, konstatieren. b) Die durch Arecolin bedingten Lahmungszustande des Herzens-seiesbei Versuchen am isolierten Froschherzen nach Straub, sei es bei Versuchen an den in situ befindlichenFroschherzen nach Engelmann-werden sowohl durch 6-Oxo-Camphenilon wie auch durch 5-Oxo-Camphenilon beseitigt. Das 6-Oxo-Camphenilon wirkt hierbei etwas stärker anregend als 5-Oxo-Camphenilon, beide stehen aber in ihrer antagonistischen Wirksamkeit gegenäber A recolin-vergiftung des Herzens bei weitem hinter dem Campher zuräck.

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In den vorigen Mitteilungen hat der Verfasser über den Einfluss des Fiebers auf die Jodausscheidung und die Beziehung der Leberfunktion zu derselben beim fieberlosen wie fiebernden Kaninchen berichtet. Diesmal sollen nun die Ergebnisse der Untersuchungen über die Beziehung des Funktionszustandes des Retikuloendothelsystems zur Jodausscheidung beim fieberlosen wie fiebernden Kaninchen veröffentlicht werden. Arbeitsmethode 1) Urn die Beziehung der Hyperfunktion des genannten Systems zur Jodausscheidung festzustellen, wurde ein Kaninchen verv4ndet, dem eine Stunde vor der Jodgabe pro kg Körpergewicht 3 ccm einer 20 % igen Traubenzuckerlösung intravenös injiziert worden war. 2) Urn die Beziehung der Hypofunktion des Systems zur Jodausscheidung festzustellen, wurde die Untersuchung an einem Kaninchen durchgeführt, dem 5 Tage lang pro kg Körpergewicht 1 ccm einer 1 % igen Kolloidsilberlösung täglich einmal intravenös. verabreicht worden war. 3) Der Funktionszustand des Retikuloendothelsystems liess sich nach Adler und Reimann mit Kongorot bestimmen. Sonst waren die Untersuchungsmethoden die gleichen wie in den vorigen Mitteilungen. Ergebnisse : 1) Bei fieberlosen Tieren Bei Einteilung der Funktion des Retikuloendothelsystems in drei-gesteigerte, normale und herabgesetzte Funktion des Systems a) war die gesamte Jodmenge im Harn der ersten 5 Stunden bei gesteigerter Funktion > normaler F. >herabgeseteter F. b) fand die Jodausscheidung bei alien drei Gruppen gemeinsam in der dritten Stunde am stärksten statt. Duch bei der Hypo-sowie Hyperfunktion des Systems wurde das Jod schon in der ersten Stunde mässig stark ausgeschieden, während bei der normalen Funktion des Systems das Jod im Harn der ersten Stunde kaum nachweisbar war. Da beim geschädigten Retikuloendothelsystem auch mit einfacher Jodverordnung ein mässig starker Fieberausbruch verursacht wurde, so darf man wohl einen gewissen Zusammenhang zwischen jener fräheren Ausscheidung und diesem durch das Jod entstandenen Fieber annehmen. 2) Bei den fiebernden Tieren : a) vermehrte resp. verminderte sich die ausgeschiedene Jodmenge in den ersten 5 sowie 48 Stunden bei der gesteigeften resp. herabgesetzten Funktion des Systems. b) nahmen die drei Gruppen den folgenden Verlauf der Jodausscheidung. i) Beim Kaninchen mit normaler Funktion des Systems wurde das Jod, wie schon erwähnt, in der ersten Stunde am stärksten ausgeschieden und in der dritten Stunde zum zweitenmale eine starkere Ausscheidung beobachtet. ii) Bei der gesteigerten Funktion des Systems wurden diese Ausscheidungsschwankungen viel deutlicher. Nach der fünften Stunde war im Harn nur eine Spur Jod nachweisbar. iii) Bei der herabgesetzten Funktion des Systems wurde das Jod in der ersten Stunde mässig stark ausgeschieden, der Höhepunkt der A usscheidung lag nicht in der ersten, sondern in der zweiten oder dritten Stunde, damit die von mir bemerkte Ausscheidungstypus beim Fieber nicht beobachtet wurde. Die Gesamtmenge des ausgeschiedenen Jodes war auch bei dieser Gruppe sehr klein. 3) Es wurde von mir zuerst beobachtet, dass das belastete Jod bei einem fiebernden Kaninchen in der ersten Stunde am stärksten ausgeschieden wird, während bei einem fieberlosen es im Harn in derselben Stunde kaum nachweisbar ist. Diere fruhere Jodausscheidung, die durch das Fieber herbeigefährt wird, lässt sich auch bei einem Tiere beobachten, bei welchem die Funktion des Retikuloendothelsystems erhöht ist. Diese Neigung wird durch die Fieber erzeugenden Methoden noch verstarkt. Dagegen bei einem Tiere, bei dem die Funktion des Systems vorher gehemmt wurde, ist diese Modifikation der Ausscheidung auch in einem Fieberzustand undeutlich.

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A) Die Schwankung der Körpertemperatur während eines ganzen Jahres.
Die Körpertemperatur einer Gruppe Kaninchen wurde während eines ganzen Jahres täglich gemessen und mit den Zimmertemperatur und Feuchtigkeit verglichen. Versuchstiere : Erwachsene weisse Kaninchen, davon drei männliche und zwei die weibliche. Messung : Jedes Tagen zwischen 1 und 2 Uhr nachmittags. Das Thermometer wird 3 Minuten lang 6 Zentimeter tief in den Mastdarm hineingesteckt. Ergebnisse : 1) Die Körpertemperatur eines Kaninchens zeigt leichte.Schwankungen mit der Aussentemperatur. 2) Sie steht im Juli am höchsten, und im Januar am niedrigsten. 3) Nach meinen Untersuchungen zeigen die weiblichen einen leicht höheren Durchschnittswert als die männlichen Kaninchen.
B) Die Einflässe der Jahreszeiten auf die pl odausscheidung eines Kaninchens. Ergebnisse : Die Ausscheidung vom belasteten Jod im Harn ist im Sommer quantitativ wie qualitativ (zeitlicher Aussclieidungsverlauf) der Ausscheidung eines fiebernden Kaninchens, wie im ersten Teil meiner Arbeit tiber die iodausscheidung im Fieberzustande berichtet wurde, sehr ähnlich. These Ahnlichkeit scheint mir mit der Wärmestauung im Sommer in Beziehung zu stehen. Es gibt Übergänge zwischen Sommer-und Wintertypus. Und falls die Aussentemperatur die gleiche ist, kommt die Ausscheidung im Frühling dem Wintertypus nahe, während sie im Herbst mehr dem Sommertypus ähnlieh ist.

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Der Verfasser hat an Kaninchen die Einflüsse der serienweisen Enthirnung in verschiedenen Hohen auf die Blutgerinnungszeit und die Blutgerinnungswirkungen des Apomorphins, Coffeins und Cocains untersucht. Die Resultate sind kurz zusammengefasst folgende : 1. Dekortizierung wirkt auf die BMgerinnung fördernd. 2. Auch bei der Durchschneidung des Gehirns am Vorderrand der Thalami ergeben sich gleichartige Resultate. 3. Die Durchschneidung am Vorderrand der Vierhügels wirkt auf die Blutgerinnung hemmend oder zuerst hemmend, dann aber fördernd. 4. Nach der Dekortizierung wurden die gerinnungshemmenden Wirkungen des Apomorphins, Coffeins und Cocainsumgekehrt und die gerinnungsfördernde Wirkung des Cocains leicht verstärkt. 5. Auch nach der Durchschneidung am Vorderrand der Thalami ergeben sich gleichartige Resultate. 6. Nach der Durchschneidung am Vorderrand des Vierhügels wird die gerinnungshemmende Wirkung des Apomorphins aufgehoben, die des Coffeins aufgehoben oder umgekehrt und die des Cocains umgekehrt. Die gerinnungsfördernde Wirkung des Cocains wird nach dieser Operation aufgehoben. 7. Die obigen Tatsachen scheinen clafür zu sprechen, dass sich im Zwischenhirn die blutgerinnungsfördernden und hemmenden Zentren befinden und dass die Grosshirnrinde auf die Erregbarkeit der Zentren hemmend einwirkt und die Erregung der Grosshirnrinde auf das gerinnungshemmende Zentrum im Zwischenhirn einwirkt. Es wurde meine frühere Auffassung durch diese Ergebnisse bestätigt, dass die Herabsetzung der Blutgerinnbarkeit durch Apomorphin, Coffein sowie Cocain auf eine Erregung der Grosshirnrinde anddie gerinnungsfördernde Wirkung dieser Gifte auf diejenigen des gerinnungsfordernden Zentrums im Zwischenhirn zurückzuführen ist, wührend die gerinnungsfördernde Wirkung der letzten 2 Gifte auch teilweise peripherischer Natur ist. [Vgi. Original (japanisch) S. 372.]

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Dass Chinin in grösseren Dosen die Funktion des reticuloendothelialen Systems (R. E. S.) herabsetze, ist durch die Forsehungsergebnisse von K. Tanaka sehr wahrseheinlich gernacht worden. Andererseits ist es aber von vielen Forsehern an einzelligen Lebewesen sowie an Organgeweben höherer Organismen experimentell festgestellt worden, dass Chinin auf die Protoplasmaaktivität in kleineren Dosen fordernd und in grässeren hemmend einwirkt. Es ist daher sehr naheliegend zu vermuten, dass dieFunktion des R. E. S. durch kleinere Chinindosen ebenfalls fördernd beeinflusst werden könne. Ob diese Vermutung zutrifit oder nicht, ist darum von grosser Wichtigkeit, urn den klinisch vielfach nachgewiessenen prophylaktischen Effekt der sehr kleinen Chinindosen (z. B. 0, 1-0, 3 g) gegen Malaria, Grippe und andere Erkältungskrankheiten theoretischzu erklären. Eine diesbezägliehe Untersuchung liegt aber bis jetzt noch kaum vor. Darum machte sich Verf. zur Aufgabe, die Beziehungen zwischen den Dosen des Chinins und seiner Wirkung auf das R. E. S. eingehend zu studieren und Krankheiten führte folgende 3 Experimente aus.
1. Einfluss der Chiningabe auf die Kongorot-Speicherungsfähigkeit des R. E. S.
Einer Reihe gesunder erwachsener Kaninchen wurden mit Intervallen von e 2 Wochen 0, 003, 0, 03 und 0, 3 g Chininum hydrochloricum je pro kg peroral gegeben, und 2, 4, 8, und 24 Stnnden danach wurde die Funktion des R. E. S. nach der von Stem modifizierten Adler-Reimannschen Methode untersucht. Nach den kleineren Chiningaben (0, 003-0, 03 g/kg) ergab sich im Vergleich zu den. vorher angestellten Kontrollversuchen eine deutliche Abnahme des Kongorot-Indexes, besonders bei den 4 sowie 8 Stunden nach der Gabe ausgeführten Proben ; nach der grösseren Chiningaben (0, 3 g/kg) dagegen auffallend höhere Konzentration des Kongorotes im Blut und damit auchstarke Erhöhung des Indexes.
2. Einfluss der Chiningabe auf die Verschwindungsgeschwindigkeit der in die Blutbahn eingeführten lebenden Bakterien.
Eine Gruppe von den in 4 Gruppen eingeteilten 24 Kaninchen diente zum Kontrollversuche, und den anderen 3 Gruppen wurde morgens früh je 0, 003, 0, 03 oder 0, 3 g/kg Chininum hydrochloricum peroral gegeben. Je 4 und 8 Stunden nach der Chiningabe wurde je einer Hälfte jeder Gruppe pro Tier 1/10Öse von Collibazillenkultur in die ohrvene injiziert. Je 4 Minuten, 1 und 24Stunden danach wurde von jedem Tier je 1 ccm Blut entnommen und auf plattem Agar-Agar 24 Stunden lang kultiviert. Dann wurde die Zahl der Kolonien bei jeder Blutprobe gezählt. Analoge Versuche mit Pneumokokken (Typus 1) wurde an anderen 24 Kaninchen angestellt, wobei allerdings pro Tier je 1/30Öse von Reinkultur injiziert wurde. Aus den derweise ermittelten Zahlenwertenersieht man, die Collibazillen verschwinden unter kleineren Chiningaben viel schneller und bei grösseren Chiningaben etwas langsamer aus der Blutbahn als bei Kontrollversuchen. Das Verschwinden der Pneumokokken aus dem Blut wird nicht nur sehr auffallenderweise durch kleinere Chiningaben, sondern auch einigermassen durch grössere Chiningaben beschleunigt. Der Unterschied zwischen den Collibazillen und den Pneumokokken in ihrem Verhalten gegen giössere Chinindosen lässt sich wohl auf die direkte abtötende Wirkung des Chinins den Pneumokokken gegenüber zurückführen.
3. Einfluss der Chiningabe auf die Agglutininbildung.
16 gesunde erwachsene Kaninchen wurden in 4 Gruppen von je 4 Individuen eingeteilt. Eine Gruppe davon diente zum Kontrollversuche, und den anderen wurde 0, 003, 0, 03 bzw. 0, 3 g/kg Chininum hydrochloricum 2 mal täglich morgens und abends eine Woche lang peroral gegeben. Gegen Mitte der Chininperiode wurde einmal den sämtlichen Tieren 0, 2 mg/kg Typhusvaccin intravenös injiziert.

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