Es wurden über die pharmakologische Wirkung des β-acetyl-a-dimethyloxarnilphenylhydrazins, eines neuen Phenylhydrazinderivates, welches vor kurzen im Takagischen Institut in der Pharmazeutischen Abteilung der Kaiserlichen Universität Kyoto hergestellt wurde, Untersuchungen gemacht. In dieser Mitteilung wird vor allem über die Giftigkeit des Mittels, analgestische Wirkung auf Mäuse, die antipyretische Wirkung auf Wärmestichkaninchen und weiter die Wirkung auf Fibroblastenkulturen im Vergleich mit der Wirkung des Pyramidons und Antipyrins berichtet.
Resultate : 1) In bezug auf Giftigkeit an Mäusen ist das neue Präparat fast gleich mit Antipyrin, aber viel schwächer als Pyramidon. Und zwar entspricht die letale Dose des ersten Mittels etwa 1/3 des letzten. Als Intoxikationserscheinungen an Mäusen bemerkte man nach der Einverleibung der bestimmten Dose des β-acetyl-α-dimethyloxamilphenylhydrazins eine motorische Lähmung nach leichtgradigen Krämpfen. Die krampferzeugende Wirkung des Mittels ist jedoch viel schwächer als diejenige des Antipyrins oder Pyramidons. Am Kaninchen bemerkte man ausserdem, dass dieses Mittel eine schlafmachende Wirkung besitzt. 2) Was die Intensität der erniedrigenden Wirkung der Korpertemperatur beim Warmestichkaninchen betrifft, so wirkt das Pharmaka fast gleich wie Antipyrin, aber viel schwächer als Pyramidon. Jedoch clauert die antipyretische Wirkung des Mittels, länger als nach der entsprechenden Dosedes anderen Mittels, und man bemerkte sogar bei einem Falle, wo eine grosse Dose gegeben worden war, eine kollapsähnliche Erscheinung. 3) In der analgetischen Wirkung nach der Haffnerschen Methode besteht keine grosser Unterschied zwischen den drei Präparaten. 4) Auf nach Deckglassmethode in vitro kultivierte Fibroblasten wirkt das Mittel weniger schadigend als Pyramidon oder Antipyrin. 5) Bei den Versuchen in vitro konnte noch keine methaemoglobinbildende Wirkung des Mittels bewiesen werden wie das bei Phenylhydrazin der Fall ist. [Vgl. Original (japanisch) S. 493.]

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Since Histotoxin was demonstrated by Yasuno and Uehara, Numerous studies concerning it have been reported. The author has carried out these experiments with a view to find out some effect of the Histotoxin upon the actions of adrenaline and obtained the following results : -
1) When adrenaline (1 : 50, 000, 000-1 : 100, 000, 000 and) Histotoxin (1 : 4-1 : 10) were administered simultaneously, or when adrenaline was administered singulary after a preparation with Histotoxin, the promotive efficiency of adrenaline upon the isolated hearts of toads and frogs were respectively augmented. 2) When adrenaline (1 : 10, 000, 000-1 : 20, 000, 000) and Histotoxin (1 : 2) were administered simultaneously, or when adrenaline was administered singly after a preparation with Histotoxin, the vaso-constrictive efficiency of adrenaline on the blood vessels of the hind limbs as well as the mesenteric vessels of toads were markedly augmented. 3) The vaso-dilatory action of adrenaline (1 : 1, 000, 000-4 : 5, 000, 000) on the blood vessels of toad's lung did not make any changeby either simultaneous application of adrenaline and Histotoxin (1 : 15-1 : 20) or by single application of adrenaline after a preparation with Histotoxin. 4) The vaso-constrictive efficiency of adrenaline (1 : 10, 000, 000) on the blood vessels of rabbit's ears was augmented markedly by simultaneous administration of adrenaline and Histotoxin (1 : 5) or by single administration of adrenaline after a preparation with Histotoxin. 5) By the simultaneous application ofadrenaline (1 : 500, 000) and Histotoxin or by the singular application of adrenaline after a preparation with Histotoxin on the isolated intestine segment of toads, the inhibitory action of adrenaline showed a marked increase. 6) There is no variation in the inhibitory action of adrenaline (1 : 100, 000-1 : 500, 000) on the isolated intestine segment of frogs, when adrenaline was applyed alone after a preparation with Histotoxin. But the inhibitory action of adrenaline on the isolated intestine segment of frogs was weakened by applying simultaneously with adrenaline and Histotoxin. 7) When adrenaline (1 : 1, 000, 000) and Histotoxin were administered simultaneously or when adrenaline was given alone after a preparation with Histotoxin, the inhibitory efficiency of adrenaline on the isolated intestine segment of rabbits was not found to be changed. 8) The promotive action of adrenaline (1 : 10, 000, 000) on the isolated uterus segment of rabbits was augmented by simultaneous administration of adrenaline and Histotoxin, but it did not show any change by single administration of adrenaline after a preparation with Histotoxin. 9) The promotive efficiency of adrenaline (1 : 2, 000, 000-1 : 5, 000, 000) on the isolated bladder segment of toads was increased by simultaneous application of adrenaline and Histotoxin (1 : 5), but it did not make any change by singular applying of adrenaline after a preparation with Histotoxin. The above experimental results show that the pharmacological efficiency which was obtained by simultaneous administration of adrenaline and Histotoxin belongs to a phenomenon of potentiation, and that an increasing adrenaline effect can always be caused by a preparation with Histotoxin.

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Der Sterblichkeitsprozentsatz bei verschiedenen Dosen von g-Strophanthin wurde an 1440 Fröschen durch 4-Stundenmethode festgestellt. Bedingungen der Experimente : Rana nigromaculata, die in der Kyusyugegend sehr viel gefundenen Frösche, von 20-40 g, wurden verwendet. Die Gesamtzahl beträgt 1047 Mdnnchen und 393 Weibchen. Die Experimente wurden im Mai und Juni 1942, d. h. im Friihsommer ausgeführt. Die durchschnittliche Temperatur war 22, 5°C (min. 18, 5° und max. 26, 7°). Man injizierte vormittags in den Brustlymphsack des Frosches die bestimmte Menge der Wasserlösung von g Strophanthin (Merck) im Verhältnis zum Körpergewicht und beobaehtete nach 4 Stunden die Sterblichkeit. Ergebniss : 1) Die weiblichen Tiere, besonders die von grösserem Körpergewicht, zeigen abweichend höhere Sterblichkeit, d. h. geringere Resistenz gegen die Mittel.Die Weibchen sollen deshalb zur Digitaliswertbestimmung nicht angewandt wurden. Die mannlichen Tiere zeigen dagegen konstante Empfindlichkeit bei allem benutzten Körpergewicht. 2) Die lethale Dosis beträgt von 0, 21 bis 0, 41 γ/g. 3) LD 50 von Trevan (Dosis von 50 % Sterblichkeit), mittlere Lethaldose und Variationskoeffizient sind wie folgt :
4) Die Sterblichkeitskurve bei verschiedenen Dosen (charakteristische Kurve nach Trevan) wurde in Abb. 1 einschliesslich der Resultate früherer A rbeiten dargestellt. Japanische Rana nigromaculata ist fiir Digitaliswertbestirnmung viel geeigneter als europäische Rana temporaria, weil sie höhere Empfincilichkeit und geringere individuelle Verschiedenheit gegen Herzglykoside zeigt.

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Im Anschluss an die vorhergehenden Studien hat Verf. diesmal bei Kaninchen durch Anwendung von Witte-Pepton und Korbmuschelextrakt eine Reihe von Experimenten vorgenommen, urn den Wirkungsmechanismus der Lymphagoga erster Ordnung auf die Thoracicuslymphe klarzulegen. Resultate : 1) Nach intravenöser Injektion von Pepton und Korbmuschelextrakt tritt eine Beschleunigung der Lvmphströmung entweder gar nicht oder häufig nur in einem Masse auf, dass man sie kaum feststellen kann. Der Eiweissgehalt der Lymphsera wird in geringem Grade herabgesetzt, und zwar im Falle der Lymphflusszunahme durch Pepton, sonst ist keine regelmässige Veränderung feststellhar. 2) Unter der Wirkung der vorstehenden zwei Pharmakaarten erleidet der Arteriendruck der Kaninchen in alien Fallen eine Erniedrigung, welche aber im Vergleich zu derselben beim Hunde in etwas leichterem Grade auftritt. Der Druck der Jugularvene wird sowohl durch das eine als auch durch das andere Medikament in Übereinstimmung mit der.Abnahme des Arteriendruckes erhöht. Der Pfortaderdruck wird indes durch Pepton, wenn auch geringfügig, gesteigert, durch Muschelextrakt hingegen etwas herabgesetzt. 3) Jedes der beiden Mittel wirkt auf die Leber und den Dünndarm volumenverengernd, und zwar das Pepton in dieser Wirkung stärker auf die Leber, der Muschelextrakt auf den. Dünndarm. 4) Bei der oben genannten Wirkung ist unter beiden Medikamenten die tachyphylaktische Erscheinung, die beim Hunde bekannt ist, nicht zu treffen. 5) Aus alledem geht sornit hervor, dass die Lymphagoga erster Ordnung, welche beim Hunde eine so auffallende lymphagoge Wirkung auslöst, beim Kaninchen fast keine solche konstatieren lässt; eine Tatsache, die darauf hinweist, dass beim letzteren die bei Leberstauung bzw. Vermehrung der Leberlymphe eine so wichtige Rolle spielen, de Sperrvorrichtung in der Abflussvene der Leber fehlt.

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Dieses Verfahren beim Hundedarm wurde in der gleichen Weise wie die Methode der chronischen Uterusfistel, welche von Azunia und Dale veröffentlicht wurde, ausgeführt. Der Hund wird so abgerichtet, dass er während des Experiments für mehrere Stunden oder noch länger auf dem Tische ruhig liegen bleibt. Urn die Darmfistel zu erzeugen, wird unter Morphinnarkose die aseptische chirurgiche Operation begonnen. Die Eröffnung der Bauchhöhle geschieht in der Mittellinie mit einem etwa 10, 0 cm langen Schnitte. Der Dünndarm wird 30-40 cm oberhalb der ileocoecalgegend durchtrennt, das freibewegliche periphere Darmende an die Bauchdecke genäht, und das zentrale Darmende an die von der BauchdeckenOffnung etwa 5-7 cm entfernten Stelle in den peripheren Darmabschnitt gepflanzt. Von dieser Bauchdeckenöffnung wird der an einem Ende des elastischen Katheters, wie elaton, befestigte Gnmmiballon, so tief, etwa 20-25 cm lang, eingefugt, dass der Ballon sich durch die erzeugte Darmfistel hindurch bestimmt im Diinndarm befindet. Die Druckveranderung im Darm bewirkt die Verschiebung des Wassermanometerhebels, welcher mit dem Gummiballon verbunden wurde, und verwirklichte dann die Bewegung des Brodie' schen Blasebalgapparates. Nach diesem Verfahren kann man die Experimente unter physiologischer Bedingung der Tiere, abgesehen von dem Vorhandensein der Darmfistel, ausfuhren. Die Darmbewegungen zeigen far eine Stunde den regelmässigen Rhythmus da aber dieser allmählich unregelmassig wird, muss die Beobachtung der Beeinflussung der Arzneimittel innerhalb 1 Stunde durchgefiihrt werden. Wenn man 0, 005-0, 5 mg pro kg von Atropin dem Hunde intravenlis injiziert, so komrnt es zur Abschwächung der Darmkontraktion und Abnahme der Frequenz. Injiziert man über 10 mg pro kg von Papaverin intravenOs, so zeigt sich auch die Verkleinerung der Amplitude der Bewegungen, die Frequenzabnahme und die Tonusherabsetzung. Durch die intravenöse Applikation von 0, 002-1, 0 mg pro kg von Morphin tritt direkt nach der Injektion deutliche Verstärkung der Kontraktion und Tonussteigerung zum Vorschein bei Prostigmin war es ähnlich wie bei Morphin. Ricinin und Ricininsäure, welchevon Prof. Asahina aus dem Ricinusöl rein isoliert wurden, wurden nach dieser Methode untersucht. Die Darmbewegung liess durch diese Substanzen kaum einen Einfluss nachweisen. Nach dem Verfahren auf den isolierten Darm zeigen sie ebenfalls keine Wirkung. Ricinin ist etwas giftig und krampferregend.

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Das Ziel dieser Mitteilung ist, die Genauigkeit verschiedener Rechenmethoden, die zur Auswertung der 50 % igen letalen Dose vorgeschlagen worden sind, zu untersuchen und die Bedingungen ihrer Anwendbarkeit anzugeben. Verfasser beschreibt zuerst die klassischen Rechenmethoden nach Magnus, Wiechowski, Trevan und Behrens und versucht dann eine Kritik über die Genauigkeit der Rechenmethoden nach Behrens-Kärber, Gaddum und Bliss zu geben.

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Es ist noch nicht endgültig klar gemacht, wie die Adrenalinabsonderung aus den Nebennieren durch Diphtherieintoxikation beeinflusst wird. Deswegen hat Verfasser in vorliegender Mitteilung, urn diese Frage aufzuklaren, eine Reihe von Experimenten durchgeführt. Methodisches : Die Versuche wurden an etwa 2, 5 kg schweren Kaninchen ausgeführt. Die StammlOsung von Diphtherietoxin, die hier gebraucht worden ist, betrug als minimale letale Dose fut Meerschweinchen 1/500ccm. Injiziert man dem Kaninchen 0, 1 ccm dieser 1% igen wässerigen Lösung pro kg, so geht in den meisten Fällen nach 4 bis 5 Tagen das Tier zu Grunde. Diese vergifteten Kaninchen wurden 24, 48 und 72 Stunden nach der Intoxikation zum Versuchen gezogen. Das Tier wurde in Ruckenlage fixiert und unter Urethannarkose 1, 0 g pro kg laparotomiert. Die Entnahme des Nebennierenvenenblutes erfolgte mit Hilfe der Cava-Tachenmethode von Stewart und Rogoff. Der Adrenalingehalt des aus den Nebennieren entnommenen Blutes wurde mittels seiner spezifischen Wirkung auf isolierte Kaninchendarmstucke bestimmt, ferner wurden sofort nach Ausfiihrung der Blutentnahme die beiden Nebennieren herausgenommen, urn deren Adrenalingehalt durch das kolorimetrische Verfahren von Barker, Eastland und Evers abzuschätzen. Ergebnisse Ich entnahm das Blut um die Zeit, wo das Tier ruhig wurde. Bei den Kontrollversuchen war der Adrenalingehalt des Nebennierenblutes pro kg pro Min. im grossen und ganzen vom Individuum abhangig, wobei die Schwankung ungefähr zehnfach war, und zuwar zwischen 0, 000 888 mg und 0, 00 009 mg pro kg pro Min. betrug. Der initiale Wert des Adrenalingehaltes des Nebennierenblutes im Durchschnitt von 38 normalen Fallen betrug 0, 000 338 mg pro kg pro Min. Im weiteren Verlauf verminderte sich in der Mehrzahl der Falle allmählich die Adrenalinabsonderung, während sie in den anderen Tiergruppen von Moment zu Moment eine ziemlich starke Abnahme aufwies. Sowohl bei den normalen wie auch bei den diphtherietoxingeschädigten Kaninchen wurde die Blutausflussgeschwindigkeit aus den Nebennierenvenen mit dem zeitlichen Verlauf allmählich langsamer, aber bei den letzteren Fällen war die Blutausflussmenge pro kg pro Min. aus den Nebennieren immer sichtlich kleiner als bei den ersteren.Bei den Fällen von 24 Stunden nach der Intoxikation, bei welcheil die Intoxikationserscheinung leichtgradig war, betrug der initiale Wert im Durchschnitt von 31 Fallen 0, 000 256 mg pro kg pro Min., und er nahm im weiteren Verlauf allmahlich ab, recht allmählich wie beim Kontrollversuche. Bei den Fällen von. 48 und 72 Stunden nach der Toxininjektion, wie aus Fig. 1 ersichtlich, verminderte sich die Adrenalinabgabe auffallend, und zwar betrug der initiale Wert bei den ersteren 0, 000 180 mg (im Durchschnitt von 23 Fällen), bei den letzteren 0, 000107 rug (im Durchschnitt von 7 Fallen) pro kg pro Min. Im etwa 1 stündigen Ablauf zeigte der Adrenalingehalt des Nebennierenvenenblutes bei diesen beiden Tiergruppen noch keine nennenswerte Abnahme. Adrenalingehalt der Nebennieren : Die Resultate sind in Tab. I. zusammengefasst.Die durchschnittliche Gewichtszunahme der Nebennieren, die beim vergifteten Kaninchen in der Regel konstatiert wird, scheint wahrscheinlich auf dem Einfluss des Diphtherietoxins zu beruhen. Zusammenfassung : Aus obengeschilderten Tatsachen geht hervor, dass sich beim diphtherietoxingeschädigten Kaninchen sowohl die A drenalinabsonderung aus den Nebennieren als auch der Adrenalingehalt der Nebennieren im Verhältnis zum Vergiftungsgrad vermindert.

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