developmental origins of health and disease（DOHaD）仮説は，「胎児期から生後早期の生育環境が，将来の疾病リスクに影響を与える」という概念であり，代謝性疾患との関連が広く知られている。近年，神経精神疾患においても胎児期環境の影響が注目され，疫学研究ではオランダの冬の大飢饉（1944〜1945）などを背景に，妊娠期低栄養が子の統合失調症リスクを上昇させる可能性が示唆されている。本稿では，妊娠期低栄養と統合失調症の関連について疫学的知見を概説し，さらに妊娠期低栄養動物モデルを用いた脳発達研究を整理する。最後に，妊娠初期母体低栄養モデルを用いた筆者らの最近の研究を紹介し，統合失調症の病態理解と予防・介入戦略への展望を述べる。

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妊娠期の感染症は，母体免疫活性化（maternal immune activation：MIA）を介して胎児脳の発達に影響し，統合失調症や自閉スペクトラム症などの発症リスクを高める可能性がある。これまでMIA研究では，ウイルス由来二本鎖RNAアナログであるpoly（I：C）や，細菌由来成分であるLPSを妊娠動物に投与するモデルが広く用いられてきた。これらのモデルは，自然免疫シグナルを比較的再現性高く刺激でき，MIAの基本的な分子機構を解析するうえで有用である。一方で，これらの化合物は特定の免疫経路を人工的に刺激するモデルであり，実際の感染症で生じるウイルス複製，組織障害，胎盤応答，母体の全身状態の変化，胎児免疫系の発達への影響を同時に再現することは困難である。本稿では妊娠期インフルエンザ感染モデルに着目しこれまでの研究を概観する。

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近年の脳機能画像研究の進展により，自閉スペクトラム症や統合失調症において，神経結合の異常が報告されている。脳スライス標本観察では検出が困難であった脳の結合変化が明らかになりつつある。このような神経細胞そのものではなく神経結合異常に起因する脳疾患は，「神経結合疾患（connectopathy）」と総称されている。ヒト脳に存在する神経回路は一千万種以上に及ぶとされているが，これら特異的な神経回路網がどのような設計原理に基づき形成されるのかは，神経科学の大きな謎の1つである。本稿では，脳回路形成過程を概説したうえで，感染・炎症シグナルと回路形成シグナルとの相互作用について解説する。さらに，聴覚神経路を一例として，脳神経回路形成の脆弱性に着目し，その多段階プロセスが，上皮成長因子などの炎症性サイトカインによってどのように影響を受け，幻聴などの脳機能障害に関与しうるかについて，筆者らの仮説に基づき議論を深めたい。

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自閉スペクトラム症（autism spectrum disorder：ASD）は，遺伝要因，胎児期環境要因，エピゲノム制御など複数の因子が関与する神経発達症であり，その病態は高い分子異質性を示す。近年，これらのリスク要因がトランスクリプトームを介して収束し，症例間で異なる分子状態を形成する可能性が注目されている。本総説では，胎児期環境リスク，多遺伝子リスク，エピゲノム制御に関する近年の知見を概観し，トランスクリプトームに基づく分子層別化という視点からASD病態を整理する。特に，免疫・グリア関連分子の関与が示唆されている分子状態に着目し，ヒト研究および非ヒト霊長類モデルの知見を統合的に紹介することで，ASDの分子異質性を理解するための概念的枠組みについて考察する。

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側脳室拡大は統合失調症において一貫して報告されてきた神経画像学的所見である。側脳室は周囲の脳構造を反映する「逆像」としての性質をもつ。初回エピソード患者でも拡大が認められ神経発達異常を示唆する一方，発症後の進行性拡大は神経変性プロセスの存在を示している。研究ではFreeSurferがよく用いられるがSynthSegなどの解析技術の発展により，臨床データからの評価が可能となった。わが国のCOCOROプロジェクトでは，顕著な側脳室拡大と認知機能障害を併せもつEVCIサブタイプが同定され，統合失調症の約10〜20%を占め，治療抵抗性との関連や早期クロザピン導入の指標としての可能性が示されている。臨床実装には加齢性変化との区別が課題であり，ノーマティブ・モデリングの導入が不可欠である。側脳室容積は精神疾患診断の客観化と治療最適化を導くバイオマーカーとして期待される。

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精神疾患の生物学的評価において，依然として高度な研究知見と日常臨床の間には深い「実装のギャップ」が存在する。本稿では，統合失調症を対象に，専門的な眼球運動計測と認知機能検査を汎用タブレットへ「ダウンサイジング」し，短時間で複数の異なる指標を統合するマルチモーダル戦略について概説する。多施設検証の結果，認知機能低下は健常者との識別に，眼球運動異常はほかの精神疾患との鑑別に優れるという，「生物学的相補性」が確認され，研究用機器に匹敵する高精度な判別を実現した。加えて，客観的な特性の可視化は，当事者が自らの認知・知覚特性を理解する助けとなり，医療者との対話を深める契機となりうる。本手法が診断支援のみならず，当事者と専門家の協働に基づく治療関係構築の基盤となることが期待される。

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うつ病は異質性の高い症候群であり，現在の診断は問診に基づく症候学的評価に依存しており，病態を直接反映する客観的な生物学的検査法は確立していない。機能的磁気共鳴画像法（functional magnetic resonance imaging：fMRI）は非侵襲的に脳機能を評価できることから，精神疾患の病態研究に広く用いられてきた。近年では，課題を課さずに実施できる安静時fMRIが注目され，撮像の簡便性や臨床応用の観点から，うつ病の客観的診断支援や層別化をめざした研究が進んでいる。再現性の高い診断脳回路マーカーに加えて，治療反応性と関連する層別化脳回路マーカーの開発も進められており，個別化医療への応用が期待されている。本稿では，安静時fMRIの基礎を整理したうえで，うつ病で報告されている脳機能異常に関する知見を概説し，診断支援および層別化の臨床応用に向けた取り組みと課題を述べる。

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アルツハイマー病（AD）におけるアミロイドPET定量評価は，従来のSUVRでは施設間・トレーサー間比較が困難であった。センチロイド（CL）スケールは若年健常者を0，典型的AD患者を100とする標準化指標であり，異なる条件下でのデータ統合を可能とする。神経病理学的検証では10 CL未満で病理を除外，30 CL以上で確実な陽性と判定される。中間域（10〜30 CL）は疾患進行リスク評価に有用であり，抗Aβ抗体療法の患者選択・治療効果モニタリングに応用される。

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筆者は研修医時代に，患者の妄想が強固に確信され訂正困難であることに衝撃を受け研究の道に進んだ。妄想の定義に神経科学的メカニズムを対応させた「妄想の3要因モデル」を脳MRI研究によって検証し，また精神症症状全体に拡張している。今後は妄想・精神症の「再現性のある，臨床で利用可能なバイオマーカー」の開発と，3要因モデルに基づく治療的介入により，研究成果を臨床に還元していく。

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本総説では，統合失調症の進行性病態を説明する過剰学習仮説（hyperlearning hypothesis）を提唱する。本仮説は，NMDA受容体・GABA機能異常による予測誤差精度の低下を第1段階，海馬鋭波リップルを介した不適応学習の蓄積を第2段階とし，機能テンプレートの進行性破綻が陽性症状から陰性症状・認知機能障害への移行に関与すると想定する。計算論，電気生理学，ネットワーク神経科学の知見を統合し，新たな治療戦略の可能性を示す。

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