日本生物学的精神医学会誌

生物学的精神医学を振り返って

中川伸

2022 年 33 巻 4 号 p. 147-
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_147

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うつ病の発症におけるストレスの役割

堀弘明

2022 年 33 巻 4 号 p. 148-154
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_148

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ストレス社会ともいわれる現代社会において，過剰なストレスからうつ状態やうつ病を呈する者は多い。ストレスやうつ病に関連して生じる生物学的異常には種々のものが報告されており，とりわけストレス応答に重要な役割を担う生体システムである視床下部‐下垂体‐副腎（HPA）系および免疫炎症系の異常が鍵を握ると考えられている。しかし，うつ病におけるHPA系や炎症系の知見には不一致が存在し，病因・病態の解明には至っていない。　筆者らは，うつ病におけるストレスの関与を明らかにすることを目的として，HPA系と炎症系を標的とした検討，および末梢血RNAを用いたデータ駆動型のトランスクリプトーム解析を行ってきた。とりわけ幼少期逆境体験やパーソナリティ特性，概日リズムに着目した検討を行った。その結果，人生早期に始まる強度のストレスや長期・反復性のストレスによって心理的・身体的なストレス脆弱性が形成されることが，うつ病発症に至る重要な経路の一つである可能性が示唆された。

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光遺伝学とゲノム編集によるセロトニン神経操作を用いたうつ様行動の神経機構解明

大村優

2022 年 33 巻 4 号 p. 155-159
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_155

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セロトニン再取り込み阻害薬を代表とするセロトニン関連薬は精神疾患の治療薬として幅広く用いられているが，治療効果が不十分なうえにしばしば深刻な副作用を伴い，作用機序も不明瞭である。その理由の1つとしては，これまでの研究は神経毒破壊や薬理学的方法を用いてきたために，二次的効果や代償効果，非選択的効果の可能性を否定できなかったことが考えられる。しかし，近年発展著しい光遺伝学とゲノム編集技術によって，上記の問題は理論上回避可能になった。本稿ではこれらの技術を用いて，うつ病とその治療にかかわるセロトニン神経経路の解明に取り組んできた筆者らの研究例を紹介する。

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The Exercise‐Glucocorticoid Paradoxからみた運動と脳機能

陳冲, 中川伸

2022 年 33 巻 4 号 p. 160-168
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_160

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慢性ストレスが認知・感情に悪影響を及ぼし，うつ病を含むさまざまな精神疾患を引き起こすメカニズムの一環として，糖質コルチコイドが中心的な役割を果たすことが提唱されている。一方，運動や身体活動が精神的ストレスと同様に糖質コルチコイドを上昇させるが，メンタルヘルス促進効果・認知向上効果を有する。本稿ではこのThe Exercise‐Glucocorticoid Paradoxに関するエビデンスを紹介し，その解釈を1）新たなストレッサーに対するHPA系の感受性，2）糖質コルチコイド受容体，3）内側前頭前野におけるドーパミンの観点から考察する。そのうえで，ストレス対応における糖質コルチコイドの役割や慢性ストレス・うつ病の病態生理を再検討する。

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記憶バイアスの神経生物学的発生機序の解明に向けて─認知科学・神経科学・内分泌学からの包括的アプローチによる検証

袴田優子

2022 年 33 巻 4 号 p. 169-177
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_169

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記憶バイアスは，ネガティブな情動刺激に対して生じる情報処理上の偏り「認知バイアス」の一つである。認知バイアスは，ストレスに関連した精神障害の発症と維持・増悪に寄与することから，その病態解明研究において客観的に記述可能な認知行動学的測定単位であるとともに，ストレス関連精神症状に対する有効性が明らかとなっている心理介入法「認知バイアス緩和アプローチ」の重要な治療標的でもある。記憶バイアスとは，ネガティブな刺激をその他の刺激よりも多く記銘・想起し，自身が経験した出来事を具体的に想起し難い傾向をいう。しかしながら，記憶という現象の複雑さゆえに相対的に研究が進んでいないのが現状である。そこで本稿では，記憶バイアス緩和アプローチの今後の発展に向けて，記憶バイアスの神経生物学的発生機序の解明をめざした研究知見を紹介する。

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ケタミンの抗うつ作用におけるBDNFおよびVEGFの役割

出山諭司, 金田勝幸

2022 年 33 巻 4 号 p. 178-182
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_178

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「モノアミン仮説」に基づく既存の抗うつ薬は遅効性で，約3割のうつ病患者は治療抵抗性を示す。一方，NMDA受容体拮抗薬ケタミンは，治療抵抗性うつ病患者にも即効性かつ持続性の抗うつ作用を示すことから近年大きな注目を集めている。ケタミンの抗うつ作用には，内側前頭前野（mPFC）での脳由来神経栄養因子（BDNF）遊離を介した錐体ニューロンの可塑的変化が重要であることが知られている。筆者らは最近，mPFC錐体ニューロンにおける血管内皮増殖因子（VEGF）シグナルの亢進が，BDNFシグナルと同様にケタミンの抗うつ作用と，その基盤と考えられるケタミンによる錐体ニューロンの可塑的変化に重要であることを見いだした。さらに，mPFCにおけるBDNFシグナルとVEGFシグナルの相互作用が，ケタミン様の抗うつ作用発現に重要であることを発見した。本稿では，筆者らの最近の研究成果を中心にケタミンの抗うつ作用におけるBDNFおよびVEGFシグナルの役割について概説する。

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iPS細胞関連技術とヒト型疾患モデルマウスを用いた精神疾患のトランスレーショナル研究

中澤敬信

2022 年 33 巻 4 号 p. 183-188
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_183

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臨床データを保持する統合失調症患者のiPS細胞由来分化神経細胞の解析は，疾患の分子病態の本質を明らかにすることに直結するものと期待される。しかし，iPS細胞技術を用いた細胞レベルの研究では，解析で明らかになった分子メカニズムが実際の精神活動に関与していることを実証することは難しい。そのため，分子・細胞レベルの解析のみならず，妥当性の高い精神疾患モデルマウスなどを用いた神経回路レベル，行動レベルの解析を融合的に実施することが重要である。この際，iPS細胞技術は，マウスなどを用いた基礎研究とヒト臨床研究とを包括的に解釈することを可能にする点でも重要である。今後，iPS細胞技術を用いた疾患研究によって，統合失調症の分子病態が明らかになるのみならず，疾患のバイオマーカーの開発，分子病態に基づいた疾患の層別化，治療薬開発のためのモデル系の構築，さらには中枢神経系の創薬の成功につながることが期待される。

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統合失調症の発症リスクにかかわるゲノムコピー数バリアント

久島周

2022 年 33 巻 4 号 p. 189-193
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_189

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本稿の前半では，統合失調症の発症に強く関与する大規模なゲノムコピー数バリアント（CNV）について概説する。個々のCNVの頻度は患者群でも1%以下と低いが，22q11.2欠失，3q29欠失，15q11‐q13重複など，発症リスクを10倍以上に高めるものもある。これらCNVは統合失調症だけでなく，知的能力障害，自閉スペクトラム症，注意欠如・多動症などのリスクにも関与し，疾患横断的なリスクバリアントといえる。後半では，筆者らがCNV解析から統合失調症との関連を見いだしたARHGAP10遺伝子に関して，モデル生物を用いた病態研究を紹介する。ARHGAP10バリアントに基づくモデルマウスと患者iPS細胞を用いた機能解析から，神経細胞レベルの発達異常や行動レベルの異常を見いだした。その背景にはARHGAP10遺伝子の機能低下によるRhoAやRhoキナーゼの異常な活性化が想定された。このシグナルを標的とした創薬の可能性についてもふれる。

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統合失調症のバイオタイプ研究

橋本亮太, 松本純弥, 長谷川尚美, 三浦健一郎

2022 年 33 巻 4 号 p. 194-200
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_194

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バイオタイプは，症状に基づいた従来の診断法にとらわれない精神疾患の生物学的な分類のことである。この生物学的な分類は患者の測定データなどに基づいており，治療反応性との関連を検討し，最終的に新たな診断基準につながることを意図している。近年は特定の仮説に基づかずに，機械学習などの手法を用いて得られた分類研究が盛んとなっている。統合失調症のバイオタイプとしては，統合失調症において健常者と違いが認められる生物学的なフェノタイプである認知機能，神経生理機能，脳神経画像などの中間表現型が検討されることが多い。「症状と経過に基づく現在の診断の枠の中」のバイオタイプⅠの例として，治療抵抗性統合失調症のクロザピン治療と統合失調症の認知機能障害があり，「症状と経過による現在の診断をまったく考慮しない」ですべての患者に対する共通のアウトカム指標に対する治療反応性を規定するバイオタイプⅡがあり，これらの現状と展望を概説する。

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統合失調症の社会実装研究

稲田健

2022 年 33 巻 4 号 p. 201-204
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_201

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社会実装研究とは「社会課題の解決をめざして，研究で得られた新たな知見や技術を，実社会のなかに活かしていくことで，社会に便益をもたらすことをめざす研究」とされる。統合失調症の薬物療法においては，医薬品を開発する研究に加えて，エビデンスに基づいて薬をうまく使う方法を社会実装することが求められる。当事者と医療者がエビデンスに基づいて治療方針を決定することを補助するための文書が診療ガイドラインであるが，診療ガイドラインは公表されたのちに普及される必要がある。EGUIDEプロジェクトは，統合失調症の薬物治療ガイドラインを，精神科医を対象とした講習会によって教育し，その効果を検証するプロジェクトである。本プロジェクトを通じて，エビデンスが社会実装されることが望まれる。

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妄想とsalienceについての研究

宮田淳

2022 年 33 巻 4 号 p. 205-
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_205

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自閉スペクトラム症の生物学的メカニズムの解明と早期診断法の開発を目指して

臼井紀好

2022 年 33 巻 4 号 p. 206-
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_206

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網羅的ゲノムデータを用いた自殺行動の遺伝学的解明

大塚郁夫

2022 年 33 巻 4 号 p. 207-
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_207

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思春期児童における終末糖化産物と精神病体験の縦断関連研究

宮下光弘

2022 年 33 巻 4 号 p. 208-
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_208

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統合失調症に関連した暴力行為の心理社会的背景ならびに生物学的基盤に関する研究

柏木宏子

2022 年 33 巻 4 号 p. 209-
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_209

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米国アイオワ大学への研究留学

斉藤拓

2022 年 33 巻 4 号 p. 210-211
発行日: 2022年
公開日: 2022/12/25

DOIhttps://doi.org/10.11249/jsbpjjpp.33.4_210

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