Oxytetracycline (以下, OTCと略記) は, 1950年米国Chas. Pfizer社の研究室でFINLAY等1) によつて発見されたStreptomyces rimosusのつくる抗生物質で, Chlortetracycline, TetracyclineおよびChloramphenicolと共に広域性抗生剤として広く臨床的に使用されており, 基礎的ならびに臨床的研究の報告も数多くなされている。塩酸OTCの水に対する溶解度はpHによつて甚だしく異なり, 23℃において, pH1.2では31.4mcg/mlが溶け, pHが上昇するにつれ減じてpH5.0では0.5mcg/mlとなり, アルカリ側では再び増加してpH9.0では8.6mcg/ml溶解する。アルコール, プロピレングリコールには水と同等またはそれ以上に溶解する。
塩酸OTCは, 乾燥状態では室温に長期貯蔵して力価の低下を示さず, 50℃で4ヵ月間貯蔵しても不活性化は5%以下であり, 水溶液はpH1.0～2.5では5℃または25℃に30日間おいて力価の低下なく, pH3.0～9.0では5℃に1ヵ月間保存して力価が低下しないことがみとめられている2)。
塩酸OTCの毒性は極めて低く, マウスに対する毒性はPAN等3) によると, 静注LD₀103mg/kg, LD₅₀192mglkgで, 静注:皮下:経口投与時のマウスのLD₅₀の比は1:4.6:37.6となつているが, 犬の経口投与では毎日75～465mg/kg, 8週間の連続投与で特記すべき副作用がなく, 50～100mg/kg, 30～90日間の筋注も影響がないことが報告されている。またSCHOENBACH4) によると, マウスのLD₅₀は静注で175mg/kg, 皮下は600mg/kgで, ラッテは200mg/kg 2週間の皮下注射で腎障碍ならびにその他の副作用はなかつたが, 体重は26%減少し, 尿の比重は正常時の2～6倍上昇し, 上皮内柱が出現している。NELSON等5) は, 犬に250mg/kgを99日間投与し, 末梢血液, 骨髄, 血管壁に及ぼす影響を詳細に検査しているが, なんらの変化もみとめていない。
OTCの人体に対する投与は, 経口, 注射 (筋注, 静注), 外用に分けられるが, 経口投与によつて著明に吸収され, 2～4時間後に血中濃度はpeakに達し, 抗菌性は全身の組織に分布し6), 腹水, 胸水, 乳汁, 胆汁中等へも移行し, 胆汁への移行は血液の6～10倍7), 8), ZASLOW9) は, 犬の実験において, OTC 100mg/kg毎6時間投与で翌日の胆汁のOTC含有量25mcg/ml, 肝機能障碍例では6mcg/mlであることを観察している。健康時の髄液への移行度は血中濃度の1/8～1/36程度であるが, 髄膜炎が存在するときは移行し易くなり, 経口投与によつて胎盤から胎児流血中への移行もみとめられている10), 11)。人間に一般的な内服 (10～40mg/kg程度) を分割投与するときは, 時に食欲不振, 悪心等の副作用を見ることもあるが, その出現率は非常に低く, KUTSCHEN等2) は本剤使用の104,672例について調査し, 肝機能障碍例は皆無であつたことを報告している。本剤の長期投与の可能性および大量を肝障碍時に投与したときの副作用の出現状況については, 各方面から注目されていたが, MILLER等13) は70名の患者にOTC 5.0gまで毎日20日間連続投与し, 神経, 肝, 腎, 血液に特記すべき所見のないことをみとめ, HELM等4) は1.0gまでを毎日38名の患者に30カ月投与して同様の結果を得, COHN等15) は500mgまで毎6時間, 7～21日間の内服, 毎6時間100mgまでの4～9日間筋注した患者の肝臓のbiopsy, 肝機能障碍状況等を詳細に検討しているが, 特記すべき変化をみとめていない。GUILD等16) は, ネフローゼの小児に感染予防の目的で1～5年間にわたつて, 毎日200mgまでのOTCを内服させ, 血液, 腎障碍に及ぼす影響を観察し, DUNBERGER等17) は肝機能障碍のある20例に10日間にわたつて総量, 平均11.4gの内服, 1.9gの筋注, 5.0gの静注をおこない各種の血液凝固因子に対する影響を観察しているが, 著変をみとめなかつたと報告している。一方, 衰弱時 (たとえば癌の末期) におけるOTCの大量投与は, 肝, 腎機能障碍を誘発して急性死をもたらし18), 網内系機能減退を来たし19), Chlortetracyclineの大量動脈注射は腫瘍発育を制止し20), 少量では移植癌の発育を促進することが報告されている21)。また, CRUICKSHANK22) は, 試験管内における皮膚培養で, OTC 0.02mcg/ml含有培地では正常培養が可能であるが, 0.2mcg/ml含有培地では変化を来たし, 1.0mcg/mlでは発育困難であることを述べ, LIEPINE等23) はChloramphenicolやChlortetracyclineに鶏胎組織培養上1.0mcg/mlでは発育阻止作用のあることを観察し, 幼若細胞に対してはTetracycline系製剤の高濃度は, 1種の組織障碍をおこすことを述べている。
OTCには, 以上のような組織障碍作用のある一面, OTCの微量長期投与は鶏, 七面鳥, 豚, 鼠, 犢, 家兎に発育促進的に作用することが明らかにされ, 飼料1.0kgに就き10～20mg程度のOTCでこの作用が現われるとされているが24), 本邦においても日比谷25), 26) は孵化直後の白色レグホンをOTC 15mg/kg含有の飼料によつて40日間飼育し, 発育促進作用に関する基礎的な研究をおこない, その本態には不明の点があるが, 重量は増加し, 睾丸は体重に比較して大きく, 性腺刺戟作用のあることをみとめている。昭和医大薬理学教室においては, 角尾教授指導の下に, 各種薬物の鶏胎仔に及ぼす影響についての多数の詳細な研究がおこなわれ, それらの成績は各方面に報告されているが, 抗生物質の鶏胎仔に及ぼす研究としては, 現在までのところ, 東郷27) のStreptomycinを使用しての鶏胎仔の発育, 肝, 腎の病理組織学的検査ならびに尿嚢水への排泄量の検討, 竹内28) による同剤の鶏胎仔Ca代謝に及ぼす影響, 川北29) の同剤とヨードカリを使用しての東郷と同様の観察, 月岡30) のProcaine penicillin GとBornylamine penicillin Gの鶏胎仔の発育, 肝組織像に及ぼす影響と尿嚢水への排泄量の測定がある。最近, 沼尾31) はLeucomycinならびにErythromycinを使用し, 今までおこなわれていなかつた鶏胎仔の比較的発育した艀卵9日目における漿尿膜上負荷法をおこなつて, 発育状況, 肝, 腎の組織像の諸変化および尿嚢水への排泄量を比較測定し, 両剤の吸収後の安定性を比較している。
現在までのところ, OTCの鶏胎仔を使用しての実験はほとんど見当らぬようであるが, 私は発育過程にある鶏胎仔に及ぼすOTCの諸影響を検討する目的で, 各種の負荷法をおこない, 負荷法による鶏胎仔死亡率, 発育, 尿嚢水量および尿嚢水への排泄量, 肝, 腎, 心臓等の諸臓器に及ぼす病理組織学的変化に就いて追究したので, 次に報告したいと思う。

抄録全体を表示

著者はCandida症発症に及ぼすTetracycline系抗生物質の影響ならびにその発症促進作用とTetracycline系質の抗菌力との関係について実験をおこない, 以下の結果を得た。
1. Penicillin, Streptomycin, Chloramphenicol, Tetracycline (TC), Chlortetracycline (CTC) およびColistinともに,in vitroではC. albicansの増殖を直接促進しない。
2.上記の抗生物質のうち, CTC, TCはC. albicansの腹腔内および静脈内接種マウスの敗血症死を促進させる。
3.CTC, TCはマウス腹水細胞のC. albicans喰菌能を減退させると共に, 腹腔内C. albicansの消失を遅延すれ。
4. CTC誘導体のうち, Anhydro-CTCはCTCに較べ抗菌力は低下し, 毒性はむしろ増加していれが, Iso-CTCは抗菌力, 毒性ともに, CTCに較べ著明に低下していれ。
5. Anhydro-CTCは, CTCと同様に, 下記の作用を示す。
1)C. albicans腹腔内接種マウスの敗血症死を促進すれとともに, マウス腹水細胞のC. albicans喰菌能を低下し, 腹腔内C. albicansの消失を遅延する。
2) 家兎網内系機能を低下させ, 家兎の皮下喰細胞のC. albicans喰菌能をも減弱させれ。
3) 白鼠肝臓の酸化的燐酸化を阻害すれ。
6.Iso-CTCには, CTC, Anhydro-CTCが示す上記のような作用は, ほとんどみとめられない。
7.CTCのCandida症発症促進作用は, CTCの抗菌力よりも, むしろその毒性と密接な関係があると考えられる。

抄録全体を表示

静脈内注射用のテトラサイクリン製剤として創製されたピロリジノメチルテトラサイクリン (以下, PRM-TC) 投与後の, 血清水濃度を測定し, 同一対象について得た内服用テトラサイクリン投与後のそれと比較したので, 以下にその成績を記し,併わせて本剤注射による副作用についても述べれこととした。

抄録全体を表示

産婦人科領域における感染症, すなわち産褥熱や子宮癌の場合における術前術後の感染症, および子宮付属器炎等について, 我々は以前から嫌気性菌を指標として, 諸種の抗生物質の実験的ならびに臨床的効果について, 種々検討して来たのであるが, その結果によると, StreptomycinやPolymyxin B等を除く他の抗生物質に対して, 一般に嫌気性菌は高い感受性をもち, 中でもTetracycline系 (以下, TC系) 抗生物質の効果は顕著であつた。更に近時, 多くは子宮癌手術後の患者についてであるが, 抗生物質を使用した後に, 大腸菌群を主な原因菌とする腎盂膀胱炎の発現率が以前に比較して多い事実は明らかな菌交代現象とは断定し難いとしても, 興味ある問題として注目されている。
今回, 我々は日本抗生物質学術協議会からPyrrolidinomethyl-tetracycline (以下, PRM-TC) の提供をうけ, これを産婦人科領域における感染症の治療および予防に使用したので, その成績について報告する。
PRM-TCは, Hoechst社において部分合成的な方法でつくられたTC系抗生物質で, その抗菌スペクトラムは従来のTC系抗生物質と同様であり, 従来のTC系抗生物質の静注用のものに較べて, 次のような特長があるといわれている。
1) 注入箇所の静脈刺激, 血栓形成等がなく, 高濃度の溶解液を静脈内に投与できる。
2) 血中濃度が非常に高い。
3) 腸内排出が僅かである。
4) 尿中濃度が高く, 持続も長い。

抄録全体を表示

静注用Pyrrolidinomethyl-tetracycline (PRM-TC) を例数は僅少であるが, 10例の外科的化膿性疾患に使用した成績について報告する。

抄録全体を表示

近時Broad spectrum antibioticsが次々と発見されて, 化学療法の進歩はめざましいものがある。その反面これら抗生剤に対する耐性菌の出現も漸く治療上の障害となり, 臨床医家を困惑させている。抗生剤投与にあたつては, より高い血中濃度を得ることによつて, 急性ならびに各種慢性炎症巣内へ充分な抗生剤を到達させ, いわゆるTherapia magna sterilisansを目標として種々努力されている。しかし, 従来の非経口投与抗生剤はいずれも排泄が早く, 速やかに血中から消失する欠点があつた。今回, 日本抗生物質学術協議会から提供されたPyrrolidinomethyl-tetracycline (PRM-TC)(Reverine ‘Hoechst’) は, 1日1回静脈内投与のみで充分な血中濃度が得られるといわれている。PRM-TCはTetracycline系の新抗生剤で, 従来のTetracycline製剤に較べpHが高く, 局所刺戟作用が少く, そのため静脈内投与時の血管痛, または血栓形成等の副作用がほとんどみとめられない。吾々は, 各種外科的感染症に本薬剤を使用する機会を得たので, その成績の概略を述べ, 同時に血中, 尿中, 膿汁中およびリンパ液中移行量を測定し, 更に家兎における各種投与方法による血中濃度の消長および肝機能に及ぼす影響等について検討したので, 簡単に報告する。

抄録全体を表示

ピロリジノメチルテトラサイクリン (PRM-TC) はヘキスト社で合成されたTC系の抗生物質である。明黄色の美しい針状の結晶で, 融点162～165℃, 1種の両性化合物で, 弱酸, 強酸またはアルカリと塩をつくる。その溶解性は, テトラサイクリン等に較べて一段と高く, この高濃度の溶解液を静脈内に投与することができるようになつた。その特徴としては, 血中濃度が高く, また腸内排出が僅かであるため, 生理的腸内菌に対する影響が最低であると報告されている。
吾々は, PRM-TCを静脈注射および筋肉注射によつて, 耳鼻咽喉科疾患に試用して, 優れた臨床効果を得たので, その成績の概要について報告する。

抄録全体を表示

Tetracycline (以下, TC) の静注療法としては, 主として点滴注入法が諸外国において, TC適応性重症感染症を対照として応用されて来たが, TC-HCl製剤を使用しても1回量が2～5mg/kg程度であれば, 20～40mlの溶液に溶解して一般静注法に従がつて投与することが可能であり, またTC適応症に使用して1回の投与量が内服時に比較して遙かに少量でその目的の達せられることの臨床的な証明がおこなわれたのは最近のことである。このTC静注療法には,高い血中濃度の得られる利点のほかに,消化管内へのTC移行の少いために, 交代菌現象の出現することがほとんど見られず, また高濃度によつて感染菌の発育が強力に阻止されるため, 内服と比較して頻回投与の必要もない特徴があげられている。
今回, 高濃度の溶解液として普通静注法に従がつて投与可能なTCの誘導体Pyrrolidinomethyl-tetracycline (Reverin ‘Hoechst’)(PRM-TCと略) を使用して基礎的ならびに臨床的な検討をおこない, 一連の成果を得ることができたので, 今まで得られた概況について報告したいと思う。

抄録全体を表示

テトラサイクリン (以下, TC) 製剤は従来, 主として経口的投与が使用されていた。非経口的に例用することは, 本剤に対する局所的耐性が悪いということから困難があつたためである。本剤を静注するには, 多量の溶剤を必要とし, 点滴静注のように比較的長い時間をかけて注入する必要があつたが, それにも拘わらず, 時に注入局所の静脈刺戟や血栓形成等がみられた。また, 筋注においては局所の激しい疼痛や, 硬結, 壊死等の現象がみちれた。
Farbwerke Hoechst社において新らしく部分合成的に得られたPyrrolidinomethyl Tetracycline (PRMTC) は, これら不耐薬性現象が極めて少ないという特長をもつとされている。PRM-TCは, 高い溶解性をもち, 高濃度の溶液を静脈内に適用することが可能で, 長期にわたつて多量に静注することができる製剤であるという。
我々は本製剤を臨床的に検討し, 人体静注後の血中濃度を測定し, その治療効果を確認したので報告する。

抄録全体を表示

Tetracycline (TC) は1952年STEPHANS等によつて発見されて以来,広範囲抗生物質として広く使用されているが, 近年その吸収性を良好にする目的でつくられたメタ燐酸ソーダとの複合体および混合剤等が次々に登場している。しかし, 静注用TC製剤については, 静注である点, また注入個所の静脈刺戟等の理由から, 経口投与の不可能な場合にのみその使用が限局されている傾向がある。最近ヘキスト社で静注用Pyrrolidinomethyl-TCがつくられ, 日本抗生物質学術協議会を通じて検討を依頼されたので,吾々は本剤の血中濃度を測定すると共に, 産婦人科領域における各種感染症の予防ならびに治療に使用したので, その成績を報告する。

抄録全体を表示