腸内細菌学雑誌

緑茶やワインに含まれるカテキン類は強い抗酸化力を持ち，体内で発生する活性酸素を「無害化」して発ガンを抑制したり，コレステロールの酸化を防いで動脈硬化を予防したり，また糖質分解酵素の働きを阻害して過剰な血糖値の上昇を抑える等，ヒトの健康維持・増進・疾病予防に非常に有用な効果をもたらすことが知られている．緑茶に含まれる主なカテキン類は，没食子酸エステル構造をもつ加水分解型タンニン様のエピガロカテキンガレート［EGCg］とエピカテキンガレート［ECg］，エステル構造をもたない非タンニン様のエピガロカテキン［EGC］，エピカテキン［EC］の4種類である．我々はキムチや糠漬けといった発酵食品より分離された乳酸菌種， Lactobacillus plantrumにEGCgからEGCと没食子酸へと加水分解するタンナーゼ活性があること，さらにこのタンナーゼは構造的にも性状において公知のカビ由来タンナーゼと異なることを明らかにした．他方，我々はEGCgが食品成分（おそらく蛋白質）と速やかに結合し難吸収性の「塩」となるが，EGCは大半が遊離型を維持していること等も明らかにした．そこで「タンナーゼ活性を有する乳酸菌株が腸内に存在すれば，食品成分と結合して難吸収となったタンニン様カテキンから非タンニン様カテキン類が遊離し，速やかに腸管壁から吸収させる，すなわち，緑茶カテキンの抗酸化力を最大限に体内に“届ける”ことができるのでは・・？」と着想した．本稿ではこの着想に基づくタンナーゼ活性を有する乳酸菌を利用した新規プロバイオティクスの開発について，その概略を紹介する．

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自然免疫系は，微生物への曝露早期から応答する第一線の生体防御機構である．近年，この自然免疫系が獲得免疫系の誘導にも重要な役割を果たしていることが明らかとなっている．自然免疫系では，膜結合型のTLRファミリーや細胞質内に存在するNLRファミリーなどの受容体（PRRs）が，微生物成分（PAMPs）を認識することで細胞内シグナル伝達系を活性化し，炎症性サイトカインや抗菌ペプチドなどの産生を誘導し，生体防御に携わる．TLRと，NLRファミリーであるNod1とNod2は，炎症性サイトカイン産生において相乗的に働くことが知られている．一方で，LPSなどのTLRリガンド刺激による単球やマクロファージからの炎症性サイトカインの過剰産生は，組織傷害や敗血症ショックなどの危険性を併せ持つ．生体はこの防衛策として，リガンド曝露後に一時的不応答（トレランス）を誘導し，炎症性サイトカインの過剰産生を防いでいる．しかしながらこのトレランスによって，今度は逆に微生物感染に対する生体の応答性を低下させてしまう恐れがある．生体はこのジレンマにどう対応しているのだろうか．今回私たちの研究では，LPSなどの微生物リガンドに曝露されることによって，TLR応答性の低下したマクロファージにおいて，Nod1とNod2の応答性が保持されていることを明らかにした．また，あらかじめLPSに曝露されたマウスにおいて，細胞内寄生細菌である Listeria monocytogenesによる全身感染時の細菌の排除に，Nod1とNod2が重要な役割を果たしていた．さらに，多くの菌に恒常的に曝露されている（トレランスの起こっている）腸管内においても，Nod2が病原菌排除に必要であることを見出した．以上のことから，Nod1とNod2は，TLRシグナルの低下した状態における微生物の認識と宿主の生体防御に寄与することが示唆された．

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