Cryptococcus neoformansの本邦産臨床分離株26, 鳩の糞からの自然分離株1, 計27株を集め種々の検討を行つた. 27株のうち, yeast extract-sucrose-biotin agar培地で培養したところ, 全く菌糸を生じないで, 球形細胞のみが見られたものは21株で, 3株はgerm tubeを生じ, 2株は短い菌糸を生じた. 残りの1株は, clamp connectionを持つた菌糸を生じ, basidiaとbasidiosporesを示しself fertileであつた. 他の26株は, すべてheterothalicであつた. これらの交配試験では交配の成立したもの24株, 交配不成立2株であつた. 交配成立株はすべて, Filobacidiella neoformansのα型であつた. F. neoformansのa型およびF. bacillisporaは1株も見られなかつた. Serotypeは, 26株がA型で, 1株のみがA-D型であつた. B, C型は1株も見られなかつた. このA-D型の1株は, 鳩糞から分離された株で, self fertileの性状を示す株であつた. 米国では, self-fertileの3株が発表されているが, すべて臨床病巣からの分離株で, われわれの見出した株が自然分離株である点が興味深い. 他に, assimilation test, fermentation test, urease test, DNase test, starch-like compoundsの産生, 37℃での発育などを検討したが, すべて標準株と合致する成績を示した.

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公共施設に定着している半野性の鳩の糞を主に自然界におけるCryptococcus neoformansについて調査し, 2, 3の実験をした. 鳩糞中のC. neoformansは鳩自体の自然感染によるものではなく鳩糞を中心にC. neoformansが分離される動物の排泄物が, 自然界に分布する本菌の定着, 増殖に好適な因子を有しているためである. 鳩は生活に潤いを与えると言つても, その糞は10数cmにも堆積し, その糞中に致死率の高い本菌を定着, 増殖させていることは, 公衆衛生学的にも無視できない. 人間の生活環境における, 特に病院, 住宅, 公園, 神社, 動物園等の堆積鳩糞に適切な対策が強く要望されるところである.

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Cryptococcus neoformansの血清型A, B, C, D型のそれぞれ1株について, スライド凝集反応と相互吸収試験により抗原分析を行つた. その結果, A, B, CおよびD型はそれぞれ抗原1, 2, 3, 7: 1, 2, 4, 5; 1, 4, 6;および1, 2, 3, 8を所有することが明らかにされた. これらの抗原構造に基づいて1から8の各因子血清を作製し, 離株の血清型を判定したところ, 52株中49株が因子血清1, 2, 3および7と凝集するA型であつた. 残りの3株はA型とD型のそれぞれの特異抗原7および8の両者を所有する株でありA-D型と各づけた. これらの結果から, 抗原構造に基づいて作製した因子血清はC. neoformansの血清型の判定に使用されることが可能であり, わが国で分離されるC. neoformansは, ほとんどA型であることが示された.

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我々は, 今回クリプトコックス症について病理学的観点から統計的観察を行い, さらに続発性クリプトコックス症の典型像を示した. また, 肺のクリプトコックス性肉芽腫の形成過程と共に, 欧米では稀であるとされている本症肉芽腫の空洞形成の発生機転について若干の検討を行つた結果を報告した.

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組織内クリプトコックス細胞は, sphericalあるいはsemispherical rounded bodyであり, その多くは菌体周囲にgelatinousな被膜をもつsingle cellとされているが, 菌体の大きさやその形状および染色性などは極めて多彩である. そこで, これら病巣内クリプトコックス細胞の多彩性と病変性状との関連性について精査し, 次の結果を得た. 病巣内クリプトコックス細胞の多数の計測によつて, 大小不同性の実態を明らかにした. その大小不同性は培養系においては殆んど目立たないにもかかわらず, 人体例および動物実験系においては急性病変においてさえも相当の幅でバラツキを示し慢性経過例では一層顕著となる. すなわち, 臨床経過と密接な関連があることを指摘した. 慢性経過を示す人体例ではクリプトコックス細胞の病巣内aberrant forms (異常菌型) の出現頻度が高い. そして, その出現は大小不同性と同様に臨床経過と密接な相関性を有することを指摘した. また, 異常菌型の実態をSEM像によつても呈示した. 蛍光色素染色法による病巣内クリプトコックス細胞の二次蛍光の強さは, in vitroおよび感染治療実験マウスにおける検索成績とも合せ勘案して, そのviabilityと密接な相関性があることを明らかにし, 蛍光色素染色法による顕微測光法によつて, in vitroおよびin vivoにおける抗真菌剤の有効性の判定が可能であろうことを指摘した.

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真菌学の領域において, 蛍光抗体法は, すでに実用の段階に達している. 真菌症に関係する多くの原因菌に対しては, 相当数の蛍光抗体液が開発されているが, すでに報告されているごとく, 各種・属間の交叉反応が,以外に強く, これ迄の研究は, その除去の歴史ということができる. 真菌類の抗原性は, その大半が多糖類であることから, 各種固定剤に安定であり, 組織では, むしろパラフィン切片が賞用されるという利点がある. クリプトコックス症においても, すでに優れた蛍光抗体液が産生され, その特異性と安定性はほぼ確定されているといつてよい. 直接法による菌要素の検出のみならず, 抗体の検出にも間接法が使用されるというのが現状である.

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クリプトコックス症はCryptococcus neoformansにより発症する亜急性ないし慢性の疾患で, 肺, リンパ節, 皮膚その他の臓器を侵すが, 特に中枢神経系に親和性をもち, 髄膜炎を主たる臨床病型とする. 今回のシンポジウムにあたり自験例9例の髄膜炎の症例を提示し, その病像と診断について報告した. また本邦におけるクリプトコックス髄膜炎の実態を把握するために1961年9月より1978年12月迄の約17年間の症例を医学中央雑誌より集計し, その225例について解析し報告した. この結果, 本症は臨床サイドからは年間約10～15例が報告されており, 男女比は3対2と男子に多く, 年齢別には20歳代に最も多く, 20～50歳代で73.6%を占める. 本邦での本症の治療率は全体では214例中81例, 37.9%であり, Flucytosine登場前の1972年以前では131例中43例, 32.8%, 1973年以後は83例中38例, 45.8%と改善はされているが未だ高い死亡率を示している. 臨床症状は多岐にわたるが従来と同様で頭痛, 発熱, 嘔気, 嘔吐, 意識障害が主でときに精神症状が前面にでるものがある. 臨床検査, 特に髄液所見も従来通りであるが, 髄液のcryptococcal antigenの測定のルチン化が本邦でも望まれる. 本症における基礎疾患は漸次増加の傾向がみられ, 本邦では以前は悪性リンパ腫, 急性リンパ性白血病が多数をしめたが, 近年は悪性リンパ腫, SLEを基礎疾患とするものの増加が著しく, 免疫不全との関係は今後の大きな課題である.

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本邦で報告された皮膚クリプトコックス症42例につき集計, 考察を行つた. 本症は全国に広く存在するが, 報告者が取り扱つた症例は2～3例が多い方であり, 多い疾患とは云い難い. にきび様皮疹以外特徴的臨床症状がないため, 診断についての留意すべき点は何時受診するかわからぬ患者のなかから皮膚クリプトコックス症を常に記憶の中において選び出すということにつきるよう思われる.

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Cryptococcus neoformansは中枢神経系に親和性をもち, 多彩な神経症状を示す. 時に全く炎症症状を呈さずに経過し, 種々の疾患と誤診される. 自験例5例中3例は, 全く炎症症状を呈さず, 記憶, 記銘力障害, 計算障害, 見当識障害, 痙攣, 複視錐体路, 錐体外路症状がみられ, 脳梗塞, 脳腫瘍として診断されていた, 初期に結核性髄膜炎, 脳腫蕩と診断される事が多いが, 文献的に脳腫瘍と診断された症例は17例みられ, 4例が気脳写, 脳血管撮影でmass lesionが疑われ, 開頭されている. 診断には, 髄液よりC. neoformansを証明する事が必要であるが, 1回の腰椎穿刺髄液より菌を証明する事は困難である. 19回腰椎穿刺施行するも陰性であつたとの報告もみられる. しかし脳室内髄液の検索は, 早期診断に重要である. 自験例の3例に脳室内髄液の検索を施行した. 1例は正常脳圧水頭症の診断で, 検査と治療目的で, 他の2例は, 頻回な腰椎穿刺でも菌が証明されないため, 積極的にOmmaya's c-s-f resrvoirを装着, 脳室内髄液の検索を行い, その検出率の高い事が証明された. 本邦において脳室内髄液の検索を施行したとの報告は5例みられるが, いずれも減圧または, 脳腫瘍が疑われ, 開頭し偶然に発見されたものである. 髄液検査で感染症が疑われ, 早期に菌が証明されない場合には, 常にcryptococcosisを疑い, 積極的に脳室内髄液の検索が必要である.

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免疫不全状態で生じるクリプトコックス感染症で多いのは, 造血臓器の悪性疾患での進展期であつて, 代表的なものにホジキン病がある. 免疫不全状態でのクリプトコックス感染症の発症機序については明らかにされていない. 僅かの実験成績からではクリプトコックス感染症は細胞性免疫能の低下に基づくといわれている. われわれのマウス,クリプトコックス感染症では, 免疫抑制因子の投与によつて死亡率が上昇することがみられた. 従つていわゆる免疫不全状態でのクリプトコックス感染症の増強といつても, 単に宿主の免疫不全にのみ由来するのみでなく, 種々の因子による宿主の消耗状態が関与しているといいえる.

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Cryptococcus neoformans感染症の剖検例で, C. neoformansが膵ランゲルハンス島に好んで定着し, 内分泌細胞を侵襲することを知つた. このことは糖尿病の発症ないし増悪につながると想定されたので, この点を臨床的, 実験的に追求した. 1. 臨床例: 症例1.49歳, 男. 一次性糖尿病にクリプトコックス症が合併し, 多数のランゲルハンス島内にC. neoformansを認め, 内分泌細胞の壊死をみた. ラ島内のC. neoformansの直径は外のそれに比し, 大きかつた. 症例2.65歳, 女. 発熱で受診. 経時的に, 耐糖能障害増強し, インスリン分泌能は低下した. これはランゲルハンス島や肝にC. neoformansによる病変が生じたためと推察された. 症例3.76歳, 男. 糖尿病の有無は不明だが, ランゲルハンス島内に数個のC. neoformansがみられた. ランゲルハンス島外のC. neoformansと比べ, 同程度の大きさであつた. 2. 実験的: C. neoformansをrat尾静脈内に投与し, 15日後に糖静注負荷試験を行つた. 層殺後, ランゲルハンス島内ないしその辺縁C. neoformansが確認されたratでは, 著明な耐糖能障害とインスリン分泌能低下を示し, 二次性糖尿病を発症させ得た. 以上より, 臨床例においても, Cryptococcus症により二次性糖尿病が発症する可能性があると考えられた.

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1975年から1979年までの5年間に九州大学医学部附属病院入院患者におけるクリプトコックス症について統計的観察を行なつた. 年に2～6例, 計18例が認められ, 男子11例, 女子7例, 平均年齢は50歳 (最低年齢15歳, 最高年齢84歳) であつた. うち14例は院内感染の可能性が強く, 主な基礎疾患は悪性リンパ腫と白血病であつた. これら院内感染を思わせる例の死亡率は86% (12/14例) で, 再発率も高く認められた. これらの結果より, クリプトコックス症は主な日和見真菌感染症のひとつと考えるべきである.

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研究の対象としたクリプトコックス症 (以下ク症) の症例は自験例と中国四国地方の医療機関で調査することのできた症例である. 年代の変化を考察するため症例をA, Bの2群に分けた. A群は1952年から1966年に経験された21例で, B群は1969年から1979年の18例である. A群の21例中13例が原発性で他は続発性であつた. 生前に診断されたのは13例であり, 治療により治癒したのは原発性の4例のみであつた. 治療の主体は amphotericin B (以下AMPH) の点滴静注であつたが, 治癒例での使用総量は418mgから2,094mgであつた. B群は18例中6例が原発性であり, 他は続発性であつた. 生前診断できたのは12例で, 治療の結果治癒したのは7例であつた. この7例のうちに2例の続発例があつた. B群の治療はAMPH単独が5例, AMPHと5FCとの併用が3例, 5-FC単独が1例であつた. 治癒例でのAMPH総使用量は400mgから1,823mgであつた. この量はA群の治癒例での量とほぼ同じで, 治療のための適量を示唆していると思われる. 3例の肺ク症と1例の皮膚ク症は摘出術とAMPHの後療法で治癒している. 治療成績はA群よりB群がややよくなつているが, ク症の治療を成功させる鍵である早期診断の困難さが, あらためて痛感される.

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外科的対象となる症例は限局型の原発性肺クリプトコックス症である. 自験3例をふくめて昭和39年より55年までに文献上集計しえた肺クリプトコックス症は53例であつた. このうち外科療法をうけた症例は40例あり, 化学療法単独症例は11例, 無治療2例であつた. 外科療法の内訳は肺葉切除24例, 区域切除8例, 部分切除5例, 開胸生検3例であつた. 手術40症例のうち, 術前3例に抗真菌剤が投与されており, 術後併用例は16例であつた. 近年, 経気管支肺生検法が普及し, 治療前に肺クリプトコックス症と診断された症例が23例 (43.4%) ある. このうち9例が手術されており, その手術適応をみると, 肺内に限局し結節型で髄液内菌陰性の6例, 化学療法後も常に喀痰内菌陽性で髄液内菌陰性の1例, 化療後局所再燃1例, 化療後不変1例であつた. 経気管支肺生検法により治療前に確定診断をくだす可能性が高くなつている上に, 非外科的に治癒する症例の報告も多いことから慎重に治療法は選択されねばならないが, 化学療法はいまだ副作用の多い薬剤が多い. 手術成績は肺内限局型において良好であり, 手術後に再発もしくは髄膜炎発症例はなく, 手術的治療の価値は高いといえる.

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過去6年間 (1974～1979) に当教室で剖検した急性白血病54例, 慢性白血病8例およびリンパ網内系疾患20例の計82例を対象とし, 深在性真菌症について, その頻度, 罹患臓器分布および重症度に関し, 病理学的検討を行つた. 急性白血病では, 真菌症は36例 (66.7%) と高率に認められ, うち15例に重複感染が存在した. その内訳は, カンジダ症が26例 (72.2%) と一番多く, ついでアスペルギルス症18例, ムーコル症6例, クリプトコックス症1例であつた. カンジダ症では, 播種性の5例および肺に広汎な病変を形成していた1例以外は致死的ではなかつた. 一方, ムーコル症は, 肺に大きな出血性梗塞をきたし, 6例全例が fatal case で, また, アスペルギルス症も主として肺に病変を認め, 2/3の症例が fatal case であつた. 一方, 検索例は少ないが, 慢性白血病で3例 (37.5%), リンパ網内系疾患でも8例 (40%) に真菌症が認められた.
ついで,臨床事項と比較検討したところ, 真菌症をみた例に, 著明な末梢血リンパ球数減少 (500/mm³以下) を伴うものが目立つた. こうしたことから, 白血病, リンパ網内系疾患の治療に際しては, たえず深在性真菌症の合併を考慮し, とくに末梢血リンパ球数の著明な減少をみた場合には, なお一層の注意を払うべきと考えられる.

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Ketoconazole (KCZ), a new water soluble oral imidazole, showed a broad antifungal spectrum in vitro including various dermatophytes, dimorphic fungi and pathogenic yeasts. Candida albicans, however, proved to be relatively insensitive to this drug and minimal inhibitory concentration (MIC) was determined as 50μg/ml for this fungus. With mice, 14μg/ml of the peak blood level was reached after a single oral administration of 80mg/kg of KCZ. Contrary to these observations, high survival rates were recorded in the experimental chemotherapy of murine candidiasis even with a single, relatively small dose (less than 50mg/kg) of the drug by intraperitoneal as well as oral administration. Detailed studies on the anti-Candida activity of KCZ in vitro revealed that the drug caused some inhibition of C. albicans growth at the concentration far below the minimal inhibitory concentration. Very low concentrations of the drug significantly delayed germ tube formation and subsequent development of pseudomycelia of C. albicans. In consequence, mouse peritoneal exudate cells were able to phagocytose readily C. albicans cells in the presence of KCZ as determined by ³H-uridine uptake. Furthermore, the intracellular killing rate was higher with KCZ treated C. albicans than that with untreated organisms. The conclusion was thus drawn that the excellent in vivo effectiveness of KCZ to C. albicans infection, despite of its relatively low in vitro activity, might be at least in part attributed to the inhibition of germ tube formation at low concentration and to the enhancement of phagocytotic and subsequent intracellular fungicidal activity of macrophages.

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The conidiogenesis of Geotrichum candidum grown on Czapek agar containing 1% yeast extract was examined by electron microscopy. The results showed that the entire wall of the fertile hypha is incorporated into the conidial wall and also that increase in thickeness of the inner wall layer and differentiation of crosswalls are likely to be due to new wall synthesis which occur during conidium formation. Furthermore, the chemical composition was analysed for the purified conidial walls, and was compared with that of haloarthric conidial walls produced by Trichophyton mentagrophytes.

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