Mammalian cells express a variety of glycans on their cell surface. The pattern of the expressed glycans is closely regulated by glycosyltransferases, their doners and acceptors, glycosidases and related systems. In pre-disease and disease conditions, it is well known that the pattern of the expression of glycans is altered and unusual glycans are frequently generated, which leads to the disruption in glycan homeostasis. In cancer, the ectopic expression of those unusual glycans has been identified and they are considered to be cancer biomarkers and therapeutic targets. Here, I review the molecular functions of ganglioside GD3 and the heparan sulfate glycosaminoglycan for enhancing the malignant phenotypes of glioma. The expression of these glycans on the cell surface strengthens cell signaling that is transduced through receptor type of tyrosine kinases (RTKs), especially the platelet-derived growth factor receptor α (PDGFRα). A concise discussion regarding the possibility of the development of GD3- or heparan sulfate glycosaminoglycan-targeting therapies for patients suffering from glioma is also included.

Gangliosides are the components of lipid rafts involved in several biological events such as signal transduction. The synthesis of structurally well-defined gangliosides is necessary in order to elucidate the formation mechanisms and functions of lipid rafts at the molecular level. However, previous methods to achieve stereocontrol in glycosidic bond formation of sialic acid have shown that it is substrate-dependent. Therefore, the chemical synthesis of gangliosides and their glycans remains a challenging task in carbohydrate chemistry. This review presents the development of a 1,5-lactam synthetic strategy for gangliosides.

Polysialic acid is a linear homopolymer of sialic acid that is widely expressed in the fetal brain but is expressed only in some limited regions of the adult brain where somehow remain a high degree of neuroplasticity. Conventionally, it is considered to be an anti-adhesion molecule owing to its physicochemical properties. However, it has recently been shown that it directly binds bioactive molecules involved in brain development and higher brain functions and comprehensively regulates their actions near the cell surface. Recently, postmortem brain and large-scale comparative genomic analyses have revealed an association between polysialic acid and its biosynthetic enzyme, ST8SIA2, and psychiatric disorders. In this review, I discuss polysialic acid and the effects of various single nucleotide polymorphisms (SNPs) on ST8SIA2, focusing on the results of biochemical analyses.

Lysosomes are cellular organelles that decompose biomacromolecules, such as nucleic acids, proteins, lipids, and sugars, generated inside and outside of cells. The inside of lysosomes is maintained acidic and lysosomes contain approximately 60 types of acid hydrolases. When a defect in the genes encoding lysosomal enzymes, or in the genes encoding proteins involved in the intracellular transport of these enzymes, occurs, substrates accumulate in the cells, resulting in lysosomal storage diseases. Currently, enzyme replacement therapy is the most common treatment for lysosomal storage diseases. Enzyme replacement therapy is performed by intravenous administration of recombinant lysosomal enzymes produced in vitro. Mannose-6-phosphate receptors and mannose receptors are involved in the intracellular uptake of these recombinant lysosomal enzymes, and N-linked glycan structures on the recombinant lysosomal enzymes contribute to the uptake efficiency. This review outlines enzyme replacement therapies and discusses the current state of the glycan engineering of recombinant lysosomal enzymes.

哺乳類細胞は多種多様な糖鎖を発現しており、その発現パターンは糖転移酵素やその基質、糖分解酵素などによって厳密に制御されている。しかし、病変部においてはしばしば、糖鎖発現制御機構に異常が生じ、正常ではみられない糖鎖が発現する。特にがんにおいては、それら糖鎖の異所的な発現が同定され、その幾つかはバイオマーカーとして利用される一方で、治療標的として研究されている。本稿では著者とその研究グループがこれまでに明らかにしてきたガングリオシドGD3およびヘパラン硫酸グリコサミノグリカンの、グリオーマにおける悪性形質増強に寄与する分子機能を紹介する。

ガングリオシドは、シグナル伝達などの生命現象の足場となる脂質ラフトの構成分子である。脂質ラフトの形成機構とその機能を分子レベルで解明するには、化学合成による均一なガングリオシド分子の供給が必要不可欠である。しかしながら、従来のシアル酸のグリコシド結合形成の立体制御法は反応基質に依存するため、ガングリオシドおよびその糖鎖の化学的構築は未だ困難である。本総説では、ガングリオシド糖鎖構築に有用な1,5-ラクタム合成戦略の開発とガングリオシド合成への展開について紹介する。

ポリシアル酸はシアル酸の直鎖状のホモポリマーであり、胎児脳では広く発現しているが、成体脳では神経可塑性の高い限られた領域にしか発現していない。従来、ポリシアル酸はその物理化学的性質から反接着分子と考えられていた。しかし、近年、脳の発達や高次脳機能にかかわる生理活性物質を細胞表面付近で直接結合させ、その作用を包括的に制御していることが明らかになった。また、死後脳の解析や大規模比較ゲノム解析により、ポリシアル酸やその生合成酵素であるST8SIA2と精神疾患との関連性が明らかにされてきている。本稿では、ST8SIA2に見出された様々な一塩基多型（SNPs）のポリシアル酸の生合成及び機能に与える影響について、培養細胞やマウスを用いた生化学的解析の結果を中心に紹介する。

リソソームは細胞内外で不要となった核酸、タンパク質、脂質、糖質などの生体高分子の分解を行う細胞内小器官である。内部は酸性に保たれており、約60種類の多種多様な加水分解酵素が存在している。これらのリソソーム酵素をコードする遺伝子や酵素の細胞内輸送に関わるタンパク質をコードする遺伝子に欠損が生じると、基質である代謝物が細胞内に蓄積し、リソソーム蓄積症を発症する。現在、いくつかのリソソーム蓄積症の治療として、最も用いられているのが酵素補充療法である。これは、体外で生産された組換えリソソーム酵素を静脈内投与する方法である。リソソーム酵素の細胞内への取り込みには、マンノース-6-リン酸受容体やマンノース受容体が関与しており、組換えリソソーム酵素のN結合型糖鎖構造が取り込み効率に寄与している。本総説では、リソソーム蓄積症と酵素補充療法について概説し、組換えリソソーム酵素の糖鎖改変の現状について解説をする。