Mannose-6-phosphate (M6P) is a posttranslational modification on N-linked glycans on lysosomal hydrolases in the Golgi apparatus, which is required for selective transport of lysosomal hydrolases from the Golgi apparatus to lysosomes via M6P receptors. Defects in M6P modification by genetic manipulations or in hereditary genetic disorders result in abnormal extracellular secretion of lysosomal hydrolases and are thus the basis of the pathogenesis of lysosome storage diseases. N-acetylglucosamine (GlcNAc)-1-phosphotransferase, an enzyme catalyzing M6P modification, is synthesized as an inert form that requires proteolytic activation by the Golgi-localized protease, site-1 protease (S1P). S1P, encoded by membrane-bound transcription factor peptidase, site 1 (MBTPS1), is ubiquitously expressed and functions sequentially with the site-2 protease to proteolytically activate unique membrane-bound latent transcription factors in the Golgi apparatus. These transcription factors include sterol regulatory element-binding protein required for inducing lipogenesis, and activating transcription factor 6 required for inducing endoplasmic reticulum stress-related unfolded protein response. Since we reported the first patient with MBTPS1 pathogenic variants who has congenital skeletal dysplasia due to compound endoplasmic reticulum and lysosomal dysfunctions, there have been a few reports regarding novel MBTPS1 variants worldwide. Here we overview genotype-phenotype relationships in so far reported patients with MBTPS1 variants.

Keratan sulfate glycosaminoglycans are negatively charged linear carbohydrate chains consisting of poly-N-acetyllactosamine with sulfate modification. The glycans are found in the extracellular matrix of the cornea, cartilage, and brain of vertebrates, and those function in the cornea has been extensively studied. The biosynthetic pathway of keratan sulfate glycosaminoglycans in the cornea is mainly catalyzed by four enzymes (β1,3-N-acetylglucosaminyltransferase-7, β1,4-galactosyltransferase-4, CHST1, CHST6) in the cooperative manner. In human, genetic mutations in CHST6 cause a hereditary eye disease, macular corneal dystrophy. In this disease, abnormal glycoproteins are synthesized due to impaired sulfation step in keratan sulfate biosynthesis, which may be aggregated and deposited in the corneal stroma, resulting in corneal opacity.

Glycans, which are the carbohydrate moieties in glycoconjugates, tightly regulate biological events. Over decades of studies have demonstrated the relationship between glycans and human health diseases. The altered glycosylation, tumor-associated carbohydrate antigens (TACAs), plays crucial roles in facilitating tumor malignancy in many types of human carcinomas. Such abnormal glycosylation patterns are not solely seen in cancers, but also in congenital disorders of glycosylation (CDGs), neurological diseases, and autoimmune diseases such as IgA nephropathy in human tissues with completely different mechanisms. Here, we discuss focusing on a highly relevant TACA of truncated mucin-type O-GalNAc glycan, the Tn antigen that affects disease courses in both cancers and IgA nephropathy in comprehensive manners.

Fucosylation is one of the most important types of glycosylation in cancer. The expression levels of fucosylated glycans generally increase during cancer development. Consequently, fucosylated molecules have been used as tumor markers. The synthesis of fucosylated glycans occurs through the catalytic activity of fucosyltransferases, which are enzymatic entities that orchestrate the transfer of fucose from GDP-fucose to acceptor substrates. Previously, we reported, for the first time, a deficiency in GDP-mannose 4,6-dehydratase (GMDS), an enzyme crucial for the generation of cellular GDP-fucose, in human cancer cells. This finding was followed by the discovery that fucosylated glycans regulate the susceptibility of cancer cells to tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-induced cell death and natural killer (NK) cell-mediated tumor immune surveillance. In this review, we summarize a series of our studies and discuss the role of fucosylation in the regulation of cancer cell death.

β-L-Arabinofuranosidase (β-Arafase) is an enzyme belonging to the glycoside hydrolase families GH127/137/142/146 that hydrolyze β-L-arabinofuranoside (Araf) from plant polysaccharides and glycoproteins. With the development of functional and structural analyses of β-Arafases from major human intestinal bacteria Bifidobacterium longum ssp. longum and Bacteroides thetaiotaomicron, the importance of β-Arafase to remove modified sugars has been revealed for the efficient degradation of dietary fibers by the intestinal bacteria. This minireview describes the distribution of β-Araf in plant polysaccharides and glycoproteins and the findings revealed by functional and structural studies of β-Arafases from intestinal bacteria.

マンノース-6-リン酸（M6P）修飾は、ゴルジ体のリソソーム酵素上のN-結合型糖鎖に見られる翻訳後修飾であり、M6P受容体を介してリソソームへの選択的輸送に必要である。M6P修飾の遺伝的欠損は、リソソーム酵素の細胞外分泌をもたらし、リソソーム蓄積病の発生基盤となる。M6P修飾酵素であるN-アセチルグルコサミン（GlcNAc）-1-リン酸転移酵素は不活性型として合成され、ゴルジ体に局在するsite-1 protease （S1P）（MBTPS1遺伝子にコードされる）による切断活性化を必要とする。小胞体とリソソームの複合機能障害に基づく先天性骨格形成不全を有する最初のヒトMBTPS1変異体が報告されて以来、世界中から新たなMBTPS1変異体の報告が相次いでいる。そこで、これまでのMBTPS1変異体を概説する。

ケラタン硫酸グリコサミノグリカンはポリ-N-アセチルラクトサミンに硫酸が付加された酸性の直鎖状糖鎖である。脊椎動物の角膜や軟骨、脳の細胞外マトリックスに存在し、特に角膜における機能について詳細な研究が進められている。角膜のケラタン硫酸グリコサミノグリカン生合成は主に4つの酵素（β1,3-N-acetylglucosaminyltransferase-7、β1,4-galactosyltransferase-4、CHST1、CHST6）の協調的な一連の酵素反応により合成される。このうち、CHST6の遺伝子変異はヒトの遺伝病である斑状角膜ジストロフィーを引き起こす。この疾病は糖鎖の硫酸化不全により異常な糖鎖修飾をもつ糖タンパク質が合成され、これが角膜中に凝集・沈着し、角膜混濁を生じるものと推察される。

生命現象は糖鎖によって精密に制御されていることがこれまでの研究から明確になってきている。近年では、ヒトにおける疾患と糖鎖の関係性が明らかにされており、例えば腫瘍関連糖鎖抗原の構造と発現変化は、様々な癌種の悪性形質に寄与していることが報告されている。このような糖鎖発現異常は癌のみで起こるわけではなく、先天性糖鎖異常疾患（CDGs）を始め、脳神経系疾患、そして自己免疫疾患であるIgA腎症、と様々な組織で、全く異なる機序で生じる。本稿では、代表的な腫瘍糖鎖抗原の一つであるムチン型O型糖鎖Tn抗原が、複合的に癌とIgA腎症の発症に関わっていることにつき、議論する。

フコシル化糖鎖は、一般的にがん化に伴い増加する糖鎖構造として知られ、フコシル化分子は腫瘍マーカーとして利用されてきた。フコシル化糖鎖の機能は多岐に渡っているが、がんの増殖や転移に関わることが知られている。フコシル化糖鎖を合成するにはフコース転移酵素のドナー基質となるGDP-フコースが必須であるが、我々はGDP-フコース合成に必須の酵素であるGDP-mannose 4,6-dehydratase（GMDS）遺伝子のがんにおける異常とそれによるGMDSタンパク質の欠損を世界に先駆けて報告してきた。また、このGMDS遺伝子異常の発見を契機に、フコシル化糖鎖が細胞死誘導分子Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand（TRAIL）および腫瘍免疫回避機構への感受性を制御していることを明らかにしてきた。本総説では、我々のこれまでの知見を中心に、フコシル化糖鎖によるがん細胞死の制御について概説したい。

糖加水分解酵素ファミリー127/137/142/146に属するβ-L-arabinofuranosidase（β-Arafase）は、植物多糖や植物糖タンパク質の修飾糖であるβ-L-アラビノフラノシド（Araf）を分解する糖質加水分解酵素である。ヒトの主要な腸内細菌であるビフィズス菌Bifidobacterium longum ssp. longumやバクテロイデス属細菌Bacteroides thetaiotaomicron由来のβ-Arafaseの機能解析と結晶構造解析の進展により、腸内細菌が食物繊維を効率良く分解するために、修飾糖の除去を担うβ-Arafaseの重要性が明らかになってきた。本ミニレビューでは、植物多糖や植物糖タンパク質におけるβ-Arafの分布と腸内細菌由来のβ-Arafaseの機能・構造解析によって明らかにされた知見について解説する。