Estrogen and progesterone, female sex hormones, are known to play important roles in female reproductive health via their nuclear receptors. Some cancers and tumors show these female sex hormones(especially estrogen)dependent growth and development. Therefore, various types of drugs, which modulate these hormonal effects, have been developed and used for treatment of estrogen receptor(ER) and/or progesterone receptor(PR) positive cancers since 1960 s. In this decade. the researches on structures and functions of ER and PR isoforms have rapidly been promoted by the progress of molecular biology. The researches and developments of new drugs against ER and/or PR positive cancers(e.g. pure antiestrogen, progesterone receptor modulators) are also in progress. In this review, we will introduce the functions of ER and PR, endocrine therapy for ER and/or PR positive cancers, and recent researches on new compounds and natural products which show antitumor effects against ER and/or PR positive cancers.

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分子標的としてのヒストンデアセチラーゼ(HDAC)がいま大変注目されている. ヒストンアセチル化は転写など, DNAの機能制御に関わるクロマチンの構造機能の調節システムとして重要である. HDACは発癌や腫癌血管新生に関与し, その阻害剤の臨床試験がはじまっている. 本稿ではHDACの多様な生理機能とその阻害剤の分子作用機構を解説し, さらに次世代のHDAC阻害剤への展望について述べたい.

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PI 3-kinaseは, 細胞増殖因子によるシグナル伝達系において中心的な役割を担う脂質キナーゼである. 分子生物学や発生生物学の進歩に伴い, その上流および下流因子が数多く同定され, その多彩な機能とメカニズムが明らかにされてきた. また, 現在ではヒトの全遺伝子配列が明らかにされ, 病気に関連するPI 3-kinase遺伝子自身の変異も徐々に見いだされている. 本総説においては, 特にPI 3-kinaseおよびその関連分子における癌との関連についての最近の話題と, 近年, 筆者らが精力的に研究を行っている印環細胞癌の悪性化とPI 3-kinaseの関連についての成果を紹介させていただきたい.

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Autotaxin (ATX) is a tumor cell motility-stimulating factor, originally isolated from melanoma cell supernatants. ATX had been proposed to mediate its effects through 5'-nucleotide pyrophosphatase and phosphodiesterase activities. However, the ATX substrate mediating the increase in cellular motility remains to he identified. Here, we demonstrated that lysophospholipase D (lysoPLD) purified from fetal bovine serum, which catalyzes the production of the bioactive phospholipid mediator, lysophosphatidic acid (LPA), from lysophosphatidylcholine(LPC), is identical to ATX. The Km value of ATX for LPC was 25-fold lower than that for the synthetic nucleoside substrate, p-nitrophenyl-tri-monophosphate. LPA mediates multiple biological functions including cytoskeletal reorganization, chemotaxis and cell growth through activation of specific G-protein-coupled receptors. Recombinant ATX, particularly in the presence of LPC, dramatically increased chemotaxis and proliferation of multiple different cell lines. Moreover, we demonstrate that several cancer cell lines release significant amounts of LPC, a substrate for ATX, into the culture medium. The demonstration that ATX and lysoPLD are identical suggests that autocrine or paracrine production of LPA contributes to tumor cell motility, survival and proliferation. It also provides potential novel targets for therapy of pathophysiological states, including cancer.

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Every organ or tissue is mainly composed of its characteristic epithelial cells and its stroma. Epithelial-stromal cell interaction between the epithelial cells and the surrounding stroma regulates growth and function of the highly differentiated epithelial cells and homeostasis of the tissue. Because characters of the epithelial cells and the stroma are different from each tissue, the epithelial-stromal cell interaction is specific to each tissue. Like normal tissue, solid tumor tissue is composed of tumor cells and surrounding stroma including fibroblasts, macrophages, and endothelial cells. Since most solid tumor is generated from epithelial cells, growth of the tumor cells is regulated by the surrounding stroma through diffusible factors and/or adhesion similar to normal tissue. This tumor-stromal cell interaction plays a significant role in tumor growth, invasion, and metastasis, but the molecular mechanisms underlying the interaction are still unclear due to its complexity. However, recent studies have revealed some basic backgrounds for the tumor-stromal cell interaction concerning specific tumor types. This review article has focused especially on fibroblasts among stroma and briefly summarized recent advance of the tumor-stromal cell interaction. The fibroblasts promote tumor growth in one condition, but they also suppress it in another condition. There is a chance to control the tumor growth by modulating the tumor-stromal cell interaction. The perspective for development of an antitumor drug that modulates the tumor-stromal cell interaction is also discussed.

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キメラ抗体やヒト化抗体は, マウスモノクローナル抗体を用いた抗体療法の欠点であった抗原性の問題を克服することにより, 多くの臨床試験においてその有効性が実証されている. 癌分野においては非ホジキンリンパ腫適応のRituxan, 乳癌適応のHerceptinなどの抗体医薬が期待の新薬として登場し, 新しい医療分野を開拓しつつある. 本稿では, 抗体療法を支える基本技術である抗体工学の進歩について紹介するとともに, 抗体による癌治療のメカニズム, 標的分子, 臨床試験の現状などを紹介したい.

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ヒト癌細胞数十系を一括して扱い(一括された癌細胞株を癌細胞パネルとよぶ), 多数の抗がん剤に対する感受性を調ベデータベース化することによって, 抗がん剤の分子薬理に関するさまざまな有用な情報が得られることが, 近年, 米国国立研究所および筆者らの研究でわかってきた. 癌細胞パネル法は, ウェットな系(生物学的実験)とドライな系(情報学)が効率的に結合したユニークなシステムで, その特徴は, テスト化合物の作用メカニズムを予測できる点にある. 筆者らは, このシステムを種々の分子標的スクリーニング系とカップルさせて抗がん剤探索に利用してきた. 本法により, 新規マイナーグルーブバインダーMS-247が見いだされた. MS-247物は, トポイソメラーゼIおよびIIを阻害し, ヌードマウスに移植したヒト癌ゼノグラフトに対して強力な抗癌活性を示した. また, テロメラーゼ阻害物質を探索する目的で, データベースをCOMPARE解析でマイニングし候補化合物を抽出し, 実験的にそれらの活性を検証した結果, 新規テロメラーゼ阻害物質FJ5002を見いだされた. 一方, 抗がん剤感受性を決定する遺伝子ならびに新たな創薬ターゲットを探索するため, 癌細胞パネルの各癌細胞での遺伝子発現をcDNAマイクロアレー法により調べた. 癌細胞パネルについて抗がん剤感受性データと遺伝子発現データの両者を統合した筆者らのデータベースは, 抗がん剤探索と癌の個別化治療への一つの基盤を提供するものと期待される.

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